آنزیمی که سلول‌های سرطانی را بدخیم‌تر می‌کند

به گزارش مجله خبری نگار/تکناک: این یافته نشان می‌دهد که این آنزیم ممکن است یک هدف بالقوه برای درمان‌های سرطان در آینده باشد.

در مطالعه جدید که اخیراً در مجله تحقیقات سرطان منتشر شد، دانشمندان از یک مدل پیش بالینی سرطان مثانه برای بررسی نقش یک آنزیم به نام APOBEC۳G در ترویج بیماری استفاده کردند و متوجه شدند که به طور قابل توجهی تعداد جهش‌ها را در تومور‌ها افزایش می‌دهد و باعث افزایش تنوع ژنتیکی تومور‌های مثانه و تسریع مرگ و میر می‌شود.

دکتر بیشوی ام. فالتاس، نویسنده ارشد این مطالعه گفت: یافته‌های ما نشان می‌دهد که آنزیم APOBEC۳G سهم بزرگی در تکامل سرطان مثانه دارد و باید به عنوان یک هدف برای استراتژی‌های درمانی آینده در نظر گرفته شود.

خانواده آنزیم‌های APOBEC۳ قادر به جهش در RNA یا DNA هستند و این کار را با تغییر شیمیایی یک نوکلئوتید سیتوزین (حرف “C” در کد ژنتیکی) انجام می‌دهند. این مسئله می‌تواند منجر به قرارگیری یک نوکلئوتید اشتباه در آن موقعیت شود. نقش طبیعی این آنزیم‌ها، از جمله APOBEC۳G، مبارزه با رتروویروس‌هایی مانند اچ‌آی‌وی است که تلاش می‌کنند تا تکثیر ویروس را با جهش سیتوزین‌های موجود در ژنوم ویروس متوقف کنند.

خطرناک بودن ذاتی این آنزیم‌ها نشان می‌دهد که باید مکانیسم‌هایی برای جلوگیری از آسیب رساندن به DNA سلولی وجود داشته باشد. با این حال، از حدود یک دهه پیش، محققان با استفاده از تکنیک‌های جدید توالی‌یابی DNA، شروع به یافتن جهش‌های گسترده از نوع APOBEC۳ در DNA سلولی در زمینه سرطان کردند. در مطالعه‌ای در سال ۲۰۱۶ روی نمونه‌های تومور مثانه انسانی، دکتر فالتاس مدیر تحقیقات سرطان مثانه در موسسه پزشکی دقیق انگلستانر متوجه شد که نسبت بالایی از جهش‌ها در این تومور‌ها مرتبط با آنزیم APOBEC۳ بودند و به نظر می‌رسد که این جهش‌ها نقشی در کمک به تومور‌ها برای فرار از اثرات شیمی‌درمانی دارند.

چنین یافته‌هایی به این احتمال اشاره دارد که سرطان‌ها عموماً از آنزیم APOBEC۳s برای جهش ژنوم خود استفاده می‌کنند که این مسئله می‌تواند به آن‌ها کمک کند که نه تنها تمام جهش‌های مورد نیاز برای رشد سرطانی را به دست آورند، بلکه توانایی آن‌ها را برای تنوع بخشیدن و “تکامل” پس از آن افزایش دهد، یعنی رشد و گسترش بیشتر را با وجود دفاع ایمنی، درمان‌های دارویی و سایر عوامل نامطلوب ممکن و سرطاان را بدخیم می‌کند.

در مطالعه جدید، دکتر فالتاس و تیمش، از جمله نویسنده اول دکتر ویسی لیو، با آزمایش‌های مستقیم علت و معلولی به نقش خاص APOBEC۳G در سرطان مثانه پرداختند.

APOBEC۳G یک آنزیم انسانی است که در موش‌ها یافت نمی‌شود، بنابراین تیم تحقیقاتی، ژن تنها آنزیم نوع APOBEC۳ را در موش‌ها حذف کرد و آن را با ژن APOBEC۳G انسانی جایگزین کرد. محققان مشاهده کردند که وقتی این موش‌های دارای آنزیم APOBEC۳G در معرض یک ماده شیمیایی محرک سرطان مثانه قرار گرفتند که سرطان‌زا‌های موجود در دود سیگار را تقلید می‌کند، در مقایسه با موش‌هایی که ژن APOBEC آن‌ها آسیب دیده بود، احتمال ابتلا به این نوع سرطان بسیار بیشتر شد (۷۶ درصد مبتلا به سرطان). علاوه بر این، در طول یک دوره آزمایش ۳۰ هفته ای، تمام موش‌هایی که وضعیت وخیمی داشتند زنده ماندند، در حالی که نزدیک به یک سوم موش‌های دارای آنزیم APOBEC۳G درنهایت تسلیم سرطان شدند.

در کمال تعجب، محققان متوجه شدند که آنزیم APOBEC۳G در هسته سلول‌های موش یعنی جایی که DNA سلولی با استفاده از تکنیک میکروسکوپ «برش نوری» نگهداری می‌شود، وجود دارد. پیش از این تصور می‌شد که این پروتئین تنها در خارج از هسته قرار دارد. آن‌ها همچنین متوجه شدند که تومور‌های مثانه موش‌های دارای آنزیم APOBEC۳G در مقایسه با تومور‌های موش‌هایی که وضعیت وخیمی داشتند، تقریباً دو برابر تعداد جهش‌های بیشتری داشتند.

با شناسایی الگوی جهشی خاص آنزیم APOBEC۳G و نقشه برداری آن در ژنوم تومور، تیم تحقیقاتی شواهد زیادی پیدا کرد که نشان می‌دهد این آنزیم بار جهشی و تنوع ژنومی بیشتری را در تومور‌ها ایجاد کرده است که احتمالاً عامل بدخیمی و مرگ‌ومیر بیشتر در موش‌های دارای انزیم APOBEC۳G است. دکتر لیو گفت: ما یک امضای جهشی متمایز ناشی از APOBEC۳G در این تومور‌ها دیدیم که با امضا‌های ایجاد شده توسط سایر اعضای خانواده APOBEC۳ متفاوت است.

در نهایت، محققان به دنبال الگوی جهش‌یافته آنزیم APOBEC۳G در پایگاه‌داده‌ای پرکاربرد DNA تومور انسانی یعنی The Cancer Genome Atlas، پرداختند و متوجه شدند که به نظر می‌رسد این جهش‌ها در سرطان‌های مثانه رایج هستند و با پیامد‌های بدتری مرتبط هستند.

دکتر فالتاس گفت: این یافته‌ها به تلاش‌های آینده برای محدود کردن یا هدایت تکامل تومور با هدف قرار دادن آنزیم‌های APOBEC۳ با دارو‌ها کمک می‌کند.