دانشمندان گونه‌های کلیدی مرتبط با خطر ارثی سرطان را شناسایی کردند

به گزارش مجله خبری نگار، هزاران تغییر منفرد در نوکلئوتید‌هایی که ژنوم انسان را تشکیل می‌دهند، با افزایش خطر ابتلا به سرطان مرتبط بوده‌اند. اما تاکنون مشخص نشده است که کدام یک از آنها مستقیماً مسئول رشد کنترل نشده سلول هستند که مشخصه این بیماری است و کدام یک صرفاً تصادفی یا عوامل ثانویه هستند.

محققان استنفورد اولین غربالگری در مقیاس بزرگ از این تغییرات ارثی، به نام انواع تک نوکلئوتیدی، را انجام دادند و روی کمتر از ۴۰۰ مورد که برای شروع و هدایت رشد سرطان لازم است، تمرکز کردند. این گونه‌ها چندین مسیر بیولوژیکی رایج را کنترل می‌کنند، از جمله مسیر‌هایی که تعیین می‌کنند آیا یک سلول می‌تواند آسیب به DNA خود را ترمیم کند و این ترمیم چقدر خوب است، چگونه انرژی تولید می‌کند و چگونه با ریزمحیط خود تعامل دارد و در آن حرکت می‌کند. این مطالعه که توسط پاول خاوری و لورا کلمن رهبری شده است، در مجله Nature Genetics منتشر شده است.

محققان معتقدند که این مضامین مشترک، به اهداف درمانی جدیدی با هدف پیشگیری از سرطان یا توقف رشد آن اشاره دارند. درک اینکه کدام گونه‌ها به طور قابل توجهی در خطر ابتلا به سرطان نقش دارند، می‌تواند غربالگری ژنتیکی را که برای تخمین خطر ابتلا به سرطان در طول زندگی یک فرد طراحی شده است، بهبود بخشد.

پاول خاوری، یکی از نویسندگان این مطالعه، می‌گوید: «ما اطلاعات زیادی را از داده‌های میلیون‌ها نفر که به هر یک از ۱۳ نوع رایج سرطان مبتلا بودند، استخراج کردیم. این ۱۳ نوع سرطان بیش از ۹۰ درصد از کل بدخیمی‌های انسانی را تشکیل می‌دهند. این مجموعه عظیم داده‌ها به ما امکان داد ۳۸۰ گونه ژنی را شناسایی کنیم که بیان یک یا چند ژن مرتبط با سرطان را کنترل می‌کنند. گونه‌های خاصی، اگر به اندازه کافی بدشانس باشید که آنها را از والدین خود به ارث ببرید، می‌توانند خطر ابتلا به انواع مختلف سرطان را در شما افزایش دهند.»

این مطالعه بر توالی‌های DNA به ارث رسیده در زمان لقاح، که به عنوان ژنوم زایای فرد شناخته می‌شود، تمرکز داشت، نه جهش‌هایی که می‌توانند در طول زندگی فرد با تقسیم سلولی در طول رشد یا برای ترمیم آسیب‌ها انباشته شوند. نمونه‌هایی از جهش‌های ارثی شناخته‌شده مرتبط با سرطان شامل ژن‌های BRCA۱ و BRCA۲ است که خطر ابتلا به سرطان سینه و تخمدان را به میزان قابل توجهی افزایش می‌دهند. اما در حال حاضر تنها تعداد کمی از این جهش‌های مهم برای پیش‌بینی خطر ابتلا به سرطان استفاده می‌شوند.

گونه‌هایی که کلمن و خاوری شناسایی کردند، در ژن‌های به اصطلاح «کدکننده» نیستند، ژن‌هایی که دستورالعمل‌هایی را برای ساخت پروتئین‌هایی که بیشتر کار‌های بدن را انجام می‌دهند، رمزگذاری می‌کنند. در عوض، آنها در نواحی تنظیمی قرار دارند که زمان و میزان بیان این ژن‌ها را کنترل می‌کنند. اغلب این مناطق تنظیمی بر بیان ژن‌های مجاور تأثیر می‌گذارند؛ گاهی اوقات آنها بر ژن‌های دوردست تأثیر می‌گذارند.

در سال ۲۰۲۰، خاوری یک پروژه تحقیقاتی با بودجه موسسه ملی تحقیقات ژنوم انسانی را برای توسعه یک اطلس گونه‌های تنظیم‌کننده بیماری راه‌اندازی کرد تا گونه‌های مرتبط با خطر ابتلا به ۴۲ بیماری پیچیده شایع از جمله سرطان را شناسایی کند، نمرات خطر فردی را برای هر بیماری برای کمک به غربالگری و پیشگیری ایجاد کند و استراتژی‌های درمانی جدیدی را پیشنهاد دهد.

مطالعات قبلی، که به عنوان مطالعات ارتباط در سطح ژنوم شناخته می‌شوند، گونه‌هایی را شناسایی کرده‌اند که در افراد مبتلا به سرطان‌های خاص نسبت به همسالان سالمشان شایع‌تر است - نوعی معیار سنجش گناه بر اساس ارتباط. اما این مطالعات، که تعدادشان هم زیاد بوده، نتوانسته‌اند نشان دهند که این تغییرات، فعالیت ناحیه‌ی تنظیمی را به گونه‌ای تغییر می‌دهند که بیان ژن‌هایی را که تنظیم می‌کنند، افزایش یا سرکوب کند؛ آنها همچنین مشخص نمی‌کنند که کدام ژن‌ها تحت تأثیر قرار می‌گیرند.

کلمن، خاوری و همکارانشان رویکرد متفاوتی را در پیش گرفتند. آنها بیش از ۴۰۰۰ گونه مشکوک را که از طریق مطالعات ارتباط سراسر ژنوم (GWAS) در ۱۳ نوع سرطان شناسایی شده بودند، جمع‌آوری کردند و این مناطق تنظیمی - همراه با توالی‌های کنترل - را به توالی‌های DNA متصل کردند که هر کدام یک بارکد منحصر‌به‌فرد داشتند. آنها سپس سنجش‌های موسوم به سنجش‌های گزارشگری موازی گسترده را انجام دادند تا مشخص کنند کدام واریانت‌ها بیان توالی بارکد شده را در نوع سلول مربوطه تغییر می‌دهند، به عنوان مثال با آزمایش واریانت‌های مرتبط با سرطان ریه در سلول‌های ریه انسان.

غربال کردن هزاران گونه‌ی بالقوه تا چند صد ناحیه‌ی تنظیمی عملکردی، به محققان این امکان را داد تا اطلاعات موجود در پایگاه‌های داده‌ی موجود در مورد تاخوردگی DNA، پروفایل‌های بیان ژن مختص بافت و موارد دیگر را ترکیب کنند تا حدود ۱۱۰۰ ژن هدف را که احتمالاً در سرطان نقش دارند، شناسایی کنند. برخی از آنها مختص نوع خاصی از سرطان هستند، در حالی که به نظر می‌رسد برخی دیگر خطر ابتلا به سرطان‌های متعدد را افزایش می‌دهند.

خاوری گفت: «بسیاری از این ژن‌ها در چارچوب آنچه ما در مورد توسعه سرطان می‌دانیم، منطقی به نظر می‌رسند.» «بعضی از آنها در مسیر‌های مرگ سلولی دخیل هستند، در حالی که برخی دیگر، به عنوان مثال، بر نحوه تعامل سلول‌ها با محیط خارج سلولی تأثیر می‌گذارند. یکی از مهمترین مسیرها، در عملکرد میتوکندری سلولی، کارخانه‌های کوچک انرژی سلولی که از رشد و تقسیم سلولی پشتیبانی می‌کنند، دخیل است.»

با این حال، محققان همچنین چیزی را کشف کردند که آنها را شگفت زده کرد.

خاوری گفت: «یکی از مسیر‌هایی که واقعاً برجسته بود، شامل تعدادی از ژن‌هایی بود که ارتباط نزدیکی با التهاب دارند.» «اگرچه ارتباط بین التهاب و سرطان مشخص شده بود، اما مشخص نبود چه چیزی این فرآیند را هدایت می‌کند - سلول‌های سرطانی یا سیستم ایمنی. این کشف نشان می‌دهد که ممکن است بین سلول‌ها و سیستم ایمنی ارتباط متقابلی وجود داشته باشد که باعث التهاب مزمن می‌شود و خطر ابتلا به سرطان را افزایش می‌دهد.»

در نهایت، محققان از تکنیک‌های ویرایش ژن در سلول‌های سرطانی کشت‌شده در آزمایشگاه استفاده کردند تا نشان دهند که تا نیمی از این گونه‌ها برای حمایت از رشد مداوم سرطان مورد نیاز هستند. آنها انتظار دارند یافته‌های این مطالعه، نقطه‌ی شروعی برای محققان سراسر جهان باشد که به دنبال درک خطر ارثی سرطان و توسعه‌ی درمان‌های جدید هستند.

خاوری گفت: «ما اکنون یک نقشه‌برداری نسل اول از انواع عملکردی نوکلئوتید‌های منفرد داریم که خطر ابتلا به سرطان در طول عمر یک فرد را تعیین می‌کند.» «ما انتظار داریم این اطلاعات در آزمایش‌های غربالگری ژنتیکی که به طور فزاینده‌ای آموزنده هستند و در طول دهه آینده در دسترس قرار خواهند گرفت، گنجانده شود تا به شناسایی افرادی که بیشترین خطر ابتلا به انواع بیماری‌های پیچیده ژنتیکی، از جمله سرطان را دارند، کمک کند. این رویکرد کلی می‌تواند به ارائه ارزیابی ریسک فردی برای بیماری‌های شایع کمک کند تا مداخلاتی مانند اصلاح سبک زندگی، پیشگیری دارویی و غربالگری تشخیصی را هدایت کند.»