مطالعه جدید مکانیسم مولکولی بیماری آلزایمر را آشکار می‌کند

به گزارش مجله خبری نگار، تیمی از دانشمندان موسسه علوم اعصاب دانشگاه بارسلونا (UBneuro) مطالعه‌ای را انجام داده‌اند که مکانیسم مولکولی جدیدی را توصیف می‌کند که بر پردازش RNA تأثیر می‌گذارد و سنتز پروتئین را در مغز بیماران مبتلا به آلزایمر تغییر می‌دهد. این مطالعه که بر روی نمونه‌های گرفته شده از بیماران پس از مرگ و مدل‌های حیوانی این بیماری انجام شده است، به توسعه درمان‌های آینده برای این زوال عقل و سایر اختلالات عصبی کمک خواهد کرد.

کریستینا مالاگلادا، که رهبری این مطالعه را بر عهده داشت، و جنیس کامپوی-کامپوس، نویسنده اول آن، مقاله را در Nucleic Acids Research منتشر کردند. مالاگلادا استاد دانشکده پزشکی و علوم بهداشتی UB و UBneuro است و به همراه کامپوی-کامپوس، اعضای مرکز شبکه تحقیقات زیست پزشکی در مورد بیماری‌های نورودژنراتیو (CIBERNED) هستند.

بیماری آلزایمر شایع‌ترین نوع زوال عقل است و باعث کاهش تدریجی شناخت، حافظه و مهارت‌های زبانی و همچنین اختلالات عاطفی و روانی می‌شود. این بیماری با تجمع پلاک‌های بتا آمیلوئید در خارج از نورون‌ها و پروتئین تائو هیپرفسفریله شده در داخل نورون‌ها مشخص می‌شود که عملکرد مغز را تغییر داده و باعث مرگ سلولی می‌شود.

اکنون، این مطالعه نقش ناشناخته‌ی پروتئین RTP۸۰۱، یک عامل پاسخ به استرس که در بیماران مبتلا به بیماری‌های عصبی مانند آلزایمر به وفور یافت می‌شود، را آشکار می‌کند. نتایج نشان می‌دهد که این پروتئین ممکن است با تأثیر بر ترجمه RNA به پروتئین‌ها، مکانیسم‌های مولکولی که از بقای نورون‌ها پشتیبانی می‌کنند را تغییر دهد.

مالاگلادا می‌گوید: «تاکنون می‌دانستیم که پروتئین RTP۸۰۱، که در نورون‌های هیپوکامپ یافت می‌شود، در آسیب‌شناسی بیماری آلزایمر نقش دارد، همانطور که در مقاله قبلی منتشر کردیم. سپس دریافتیم که سطح این پروتئین هم در مدل‌های موشی بیماری آلزایمر و هم در نمونه‌های پس از مرگ بیماران به طور قابل توجهی افزایش یافته است و این مقادیر با پیشرفت بیماری همبستگی دارند.»

این متخصص ادامه می‌دهد: «در سطح مکانیسمی، مشاهده کردیم که کاهش بیان RTP۸۰۱ از نقص شناختی و التهاب جلوگیری می‌کند، به ویژه با کاهش فعال شدن التهاب هیپوکامپ، که مکانیسمی است که سیتوکین‌ها را در پاسخ‌های التهابی پردازش می‌کند و گلیوز (فعال‌سازی مجدد و تکثیر سلول‌های گلیال) را تحریک می‌کند.»

این مطالعه توضیح می‌دهد که چگونه RTP۸۰۱ فعالیت کمپلکس tRNA لیگاز (tRNA-LC) را که برای پردازش مولکول‌های RNA حیاتی است، به طور منفی تنظیم می‌کند. در زمینه بیماری آلزایمر، سطوح بالاتر RTP۸۰۱ ممکن است این کمپلکس را مهار کرده و باعث ایجاد مشکلاتی در پیرایش RNA و متعاقباً تولید پروتئین‌های مرتبط مانند فاکتور نوروتروفیک مشتق از مغز (BDNF) شود و مشکلات شناختی را در مدل موشی بیماری آلزایمر تشدید کند.

کمپوی-کامپوس خاطرنشان می‌کند که «در این مطالعه، ما دریافتیم که سطوح بالای RTP۸۰۱ در کمپلکس tRNA لیگاز، که مسئول پردازش RNA، به ویژه اتصال اگزون‌های آن پس از برش اینترون است، اختلال ایجاد می‌کند. این فرآیند هم در RNA پیام‌رسان، که حاوی اطلاعات لازم برای ساخت پروتئین است، و هم در RNA‌های انتقالی، که اسید‌های آمینه را برای ترجمه آن حمل می‌کنند، رخ می‌دهد.» این محقق تأکید می‌کند که «این فرآیند برای سنتز صحیح پروتئین‌ها در ریبوزوم‌ها، اندامک‌های سلولی که RNA در آنها به پروتئین ترجمه می‌شود، حیاتی است.»

جنیس کمپوی-کامپوس می‌گوید: «جالب توجه است که این برهمکنش بین RTP۸۰۱ و کمپلکس tRNA لیگاز، بر اتصال یک فاکتور رونویسی RNA به نام XBP۱s نیز تأثیر می‌گذارد. این فاکتور به سلول‌ها کمک می‌کند تا با استرس در شبکه آندوپلاسمی - اندامی که توسط مجموعه‌ای از سیسترن‌ها و حفره‌های غشایی در سیتوپلاسم سلول تشکیل شده است - کنار بیایند و بیان BDNF، یک نوروتروفین حیاتی برای انتقال سیناپسی، حافظه و بقای نورونی را افزایش می‌دهد.»

پردازش RNA تغییر یافته که از سطوح بالای RTP۸۰۱ ناشی می‌شود، برای نورون‌ها بسیار مضر است و توانایی آنها را در سنتز پروتئین‌ها و پاسخ به استرس مختل می‌کند. همانطور که مالاگلادا اشاره می‌کند، این پردازش RNA تغییر یافته، یک جزء سمی جدید را به تکامل قبلاً شناخته شده بیماری آلزایمر اضافه می‌کند. او می‌گوید: «ما اکنون سمیت RNA‌های غیرمرتبط و پیامد‌های آن را به عنوان یک مکانیسم جدید تخریب عصبی در بیماری آلزایمر مطرح می‌کنیم.»

کشف عملکرد‌های جدید پروتئین RTP۸۰۱ ممکن است امکانات درمانی آینده را برای درمان آسیب‌های عصبی و حفظ عملکرد مغز و سلامت نورون‌ها فراهم کند. در این راستا، مالاگلادا خاطرنشان می‌کند که «اگر بتوانیم مهارکننده‌های پروتئین RTP۸۰۱ را توسعه دهیم - که در حال حاضر روی آن کار می‌کنیم - یا فعالیت کمپلکس tRNA لیگاز را حفظ کنیم، می‌توانیم به طور خاص سمی‌ترین عملکرد‌های این عامل را مسدود کرده و فرآیند‌های اصلی عصبی را حفظ کنیم.»

محققان نتیجه می‌گیرند که «این امر طیف جدیدی از گزینه‌های درمانی نوآورانه را در زمینه این اختلالات عصبی ایجاد می‌کند.»