سلول‌های مرده چگونه باید از بدن حذف شوند؟

به گزارش مجله خبری نگار/آنا، آنها در مطالعه‌ای روی جنین گورخرماهی و موش دریافتند که مجموعه‌ای از پروتئین‌های اتصال‌دهنده، به‌ویژه «کادرین‌ای» (E-cadherin)، می‌تواند در زمان حذف سلول مرده نقش یک سامانه مکانیکی برای دربرگرفتن و بلعیدن آن را ایفا کند؛ در حالی که بخش دیگری از سلول همچنان ساختار محافظ بافت را حفظ می‌کند. این یافته می‌تواند به درک دقیق‌تر یکی از فرایند‌های اساسی حفظ سلامت بافت کمک کند؛ فرایندی که اختلال در آن با باقی ماندن سلول‌های مرده و در برخی شرایط با تداوم التهاب ارتباط دارد.

مرگ سلولی بخش طبیعی زندگی بافت‌هاست. سلول‌ها در طول رشد و زندگی یک موجود زنده دائماً ساخته می‌شوند، فعالیت می‌کنند و سرانجام از بین می‌روند. در بسیاری از موارد، این مرگ به شکل کنترل‌شده‌ای رخ می‌دهد که «آپوپتوز» (apoptosis) نام دارد. در این فرایند، سلول بدون آنکه ناگهان محتویات خود را در محیط اطراف آزاد کند، به‌تدریج تغییر می‌کند و از بین می‌رود. اما پایان عمر سلول به معنای پایان فرایند نیست؛ بقایای آن نیز باید جمع‌آوری و حذف شود. این مرحله که «افروسیتوز» (efferocytosis) نام دارد، برای حفظ تعادل بافت اهمیت زیادی دارد و پژوهش‌های پیشین نشان داده‌اند که اختلال در آن می‌تواند با باقی ماندن سلول‌های مرده و ایجاد یا تداوم پاسخ‌های التهابی ارتباط داشته باشد.

پژوهش تازه، بخش کمتر شناخته‌شده‌ای از این فرایند را آشکار کرده است. مسئله فقط این نیست که یک سلول چگونه سلول مرده را تشخیص می‌دهد؛ بلکه این پرسش نیز اهمیت دارد که چگونه آن را از میان یک لایه فشرده سلولی خارج می‌کند، بدون آنکه ساختار همان لایه آسیب ببیند. پاسخ پژوهشگران به این پرسش، به سامانه‌ای مربوط می‌شود که تا پیش از این بیشتر به دلیل نقش آن در اتصال سلول‌ها شناخته می‌شد.

در یک جنین زنده گورخرماهی، سلول‌های بدن با رنگ فیروزه‌ای و سلول‌های مرده‌ای که توسط سلول‌های سالم پاک شده‌اند، با رنگ قرمز نشان داده شده‌اند. با وجود اینکه سلول‌های سالم در حال از بین بردن و جمع‌کردن سلول‌های مرده هستند، لایه بیرونی جنین همچنان سالم و بسته باقی می‌ماند. منبع: لورا اف. بیانچی / مرکز تنظیم ژنومیکا

سلول‌هایی که هم سد می‌سازند و هم پاکسازی می‌کنند

بسیاری از سطوح بدن و بخش‌هایی از اندام‌های داخلی توسط «سلول‌های پوششی» (epithelial cells) پوشانده شده‌اند. این سلول‌ها در کنار یکدیگر قرار می‌گیرند و لایه‌هایی متراکم ایجاد می‌کنند که علاوه بر پوشاندن بافت، نقش یک سد محافظ را نیز دارند. پوست، روده و مجاری تنفسی از جمله بافت‌هایی هستند که سلول‌های پوششی در آنها نقش مهمی ایفا می‌کنند.

همین ویژگی، حذف سلول مرده را به مسئله‌ای دشوار تبدیل می‌کند. سلولی که در چنین لایه‌ای می‌میرد، نمی‌تواند صرفاً از بافت جدا شود و کنار گذاشته شود؛ زیرا جای خالی آن ممکن است ساختار سد را مختل کند. از سوی دیگر، باقی ماندن سلول مرده نیز برای بافت مطلوب نیست. بنابراین، سلول‌های اطراف باید راهی پیدا کنند که هم سلول مرده را از میان خود خارج کنند و هم اتصال میان سلول‌های زنده را حفظ کنند.

پژوهشگران «مرکز تنظیم ژنوم بارسلونا» برای بررسی این مسئله، رفتار سلول‌های پوششی را در جنین گورخرماهی با استفاده از تصویربرداری زنده دنبال کردند. این مدل آزمایشی امکان مشاهده مستقیم تغییر شکل سلول‌ها و جابه‌جایی اجزای درون آنها را فراهم می‌کند. آنچه در این تصاویر دیده شد، نشان می‌داد که هنگام نزدیک شدن یک سلول پوششی به سلول در حال مرگ، مجموعه‌ای از پروتئین‌ها دقیقاً در محل تماس آنها تجمع پیدا می‌کند.

در مرکز این مجموعه، کادرین‌ای قرار داشت؛ پروتئینی که نقش شناخته‌شده‌ای در اتصال سلول‌های پوششی به یکدیگر دارد.

«کادرین‌ای»؛ از اتصال سلول‌ها تا بلعیدن سلول مرده

کادرین‌ای را می‌توان یکی از اجزای مهم سامانه‌ای دانست که سلول‌های مجاور را کنار هم نگه می‌دارد. این پروتئین به همراه پروتئین‌های دیگری از خانواده کاتنین‌ها، مجموعه‌ای به نام «کمپلکس کادرین ـ کاتنین» (E-cadherin/catenin complex) تشکیل می‌دهد. این مجموعه در محل اتصال سلول‌ها قرار دارد و به انتقال نیرو و حفظ استحکام بافت کمک می‌کند.

اما مشاهده تجمع این پروتئین در محل سلول مرده، پرسش مهمی را ایجاد کرد: آیا کادرین‌ای فقط به سلول پوششی اجازه می‌دهد به سلول مرده متصل شود، یا اینکه واقعاً در بلعیدن آن نقش دارد؟

پژوهشگران برای پاسخ به این پرسش، آزمایش‌هایی انجام دادند که نتیجه آنها تصویر متفاوتی از نقش این پروتئین ارائه کرد. در این مطالعه چاپ شده در مجله «نیچر» (Nature)؛ آنها ابتدا سلول‌های مرده‌ای را مورد استفاده قرار دادند که کادرین‌ای از سطح آنها حذف شده بود. با وجود نبود این پروتئین روی سلول مرده، سلول‌های پوششی همچنان توانستند آن را از بافت حذف کنند.

در آزمایش دیگری، پژوهشگران از قطرات چربی استفاده کردند که هیچ پروتئینی نداشتند، اما در سطح خود نشانه‌ای شبیه نشانه‌هایی داشتند که معمولاً سلول‌های در حال مرگ ارائه می‌کنند. سلول‌های پوششی این قطرات را نیز دربر گرفتند.

نتیجه این آزمایش‌ها نشان داد که کادرین‌ای موجود در سلول مرده برای این فرایند ضروری نیست. آنچه اهمیت دارد، کادرین‌ای و مجموعه پروتئین‌های همراه آن در سلول زنده‌ای است که قرار است سلول مرده را پاکسازی کند. به بیان دیگر، سلول پوششی از دستگاه اتصال خودش استفاده می‌کند و آن را برای انجام وظیفه‌ای متفاوت بازآرایی می‌کند. این یافته زمانی اهمیت بیشتری پیدا می‌کند که بدانیم در این فرایند، سلول تنها به یک سطح برای اتصال نیاز ندارد؛ بلکه باید نیروی کافی برای تغییر شکل و دربرگرفتن سلول مرده نیز ایجاد کند.

سلول برای پاکسازی باید تغییر شکل دهد

سلول‌های پوششی در حالت عادی به شکل فشرده و منظم در کنار یکدیگر قرار دارند. اما زمانی که یکی از آنها باید سلول مرده‌ای را دربر بگیرد، بخشی از سطح سلول شروع به تغییر شکل می‌کند. این تغییر شکل به کمک «اسکلت سلولی» (cytoskeleton) انجام می‌شود؛ شبکه‌ای از رشته‌های پروتئینی درون سلول که به حفظ شکل، حرکت و ایجاد نیروی مکانیکی کمک می‌کند.

یکی از مهم‌ترین اجزای این شبکه، پروتئین «اکتین» (actin) است. رشته‌های اکتین می‌توانند در بخش‌های مختلف سلول سازمان پیدا کنند و با تولید نیرو، شکل سلول را تغییر دهند. در مطالعه جدید مشخص شد که مجموعه کادرین ـ کاتنین با این سامانه داخلی سلول ارتباط برقرار می‌کند و به انتقال نیرو به محل تماس با سلول مرده کمک می‌کند.

پژوهشگران مشاهده کردند که بخش پایینی سلول پوششی، یعنی قسمتی که به سلول مرده نزدیک‌تر است، تغییر شکل بسیار بیشتری پیدا می‌کند. این بخش به تدریج اطراف سلول مرده را می‌گیرد و آن را به داخل می‌کشد. در مقابل، بخش بالایی سلول تغییر بسیار کمتری دارد و همچنان ساختار لایه پوششی را حفظ می‌کند.

این تفاوت رفتاری اهمیت زیادی دارد. سلول پوششی در واقع مجبور است دو کار متفاوت را هم‌زمان انجام دهد: از یک سو باید به اندازه کافی تغییر شکل دهد تا سلول مرده را دربر بگیرد و از سوی دیگر باید اتصالات خود را با سلول‌های اطراف حفظ کند تا سد بافتی باز نشود.

تصویربرداری زنده نشان داد که این دو وظیفه با تقسیم رفتار مکانیکی در بخش‌های مختلف سلول امکان‌پذیر می‌شود. قسمت پایینی سلول انعطاف‌پذیرتر عمل می‌کند و برای بلعیدن سلول مرده تغییر شکل می‌دهد، در حالی که قسمت بالایی نسبتاً پایدار باقی می‌ماند.

نیروی زیاد همیشه به معنای عملکرد بهتر نیست

در مرحله بعد، پژوهشگران بررسی کردند که نیرو‌های درون سلول چگونه تنظیم می‌شوند. یکی از اجزای مهم این سامانه، پروتئینی به نام «پی۱۲۰ کاتنین» (p ۱۲۰-catenin) است که در تنظیم فعالیت مجموعه‌های مولد نیروی سلولی نقش دارد. یکی از پروتئین‌های مهم در این بخش، «میوزین ۲» (Myosin II) است. میوزین ۲ با همکاری اکتین می‌تواند نیروی انقباضی ایجاد کند و در تغییر شکل سلول نقش داشته باشد.

پژوهشگران دریافتند که تنظیم این نیرو اهمیت زیادی دارد. زمانی که سازوکار مهارکننده میوزین ۲ مختل شد، فعالیت انقباضی در سلول افزایش پیدا کرد؛ اما برخلاف انتظار، این افزایش باعث بهتر شدن پاکسازی نشد. سلول‌ها بیش از اندازه سفت شدند و توانایی آنها برای دربر گرفتن سلول مرده کاهش یافت.

این نتیجه نشان می‌دهد که سلول برای انجام موفقیت‌آمیز پاکسازی به بیشترین میزان نیرو نیاز ندارد، بلکه باید نیرو را در زمان و مکان مناسب تنظیم کند. اگر نیرو کمتر از حد لازم باشد، سلول نمی‌تواند هدف خود را دربر بگیرد و اگر بیش از اندازه باشد، انعطاف لازم برای تغییر شکل از بین می‌رود.

در واقع، یکی از نکات اصلی این مطالعه آن است که پاکسازی سلول مرده یک فرایند کاملاً تنظیم‌شده است که در آن شناسایی، اتصال، تغییر شکل و تولید نیرو باید با یکدیگر هماهنگ باشند.

چرا این کشف می‌تواند به التهاب مربوط باشد؟

اهمیت این سازوکار زمانی بیشتر مشخص می‌شود که بدانیم پاکسازی سلول‌های مرده با کنترل التهاب ارتباط نزدیکی دارد. التهاب (inflammation) بخشی از پاسخ دفاعی بدن است و در شرایط طبیعی برای مقابله با آسیب یا عوامل بیماری‌زا ضروری است. اما این پاسخ باید پس از برطرف شدن عامل محرک کاهش پیدا کند. اگر التهاب برای مدت طولانی ادامه پیدا کند، می‌تواند خود به بافت آسیب برساند.

یکی از عواملی که می‌تواند به تنظیم این فرایند کمک کند، حذف سریع و کنترل‌شده سلول‌های مرده است. مطالعات پیشین نشان داده‌اند که افروسیتوز نه‌تنها بقایای سلول‌های مرده را از بافت خارج می‌کند، بلکه می‌تواند بر نوع پاسخ سلول‌های ایمنی نیز اثر بگذارد وبه سمت پایان یافتن التهاب کمک کند.

در مقابل، زمانی که سلول‌های مرده به‌درستی پاکسازی نمی‌شوند، ممکن است بقایای آنها در بافت تجمع پیدا کند و سیگنال‌هایی ایجاد کند که پاسخ‌های التهابی را تقویت می‌کنند. به همین دلیل، نقص در پاکسازی سلول‌های مرده در مطالعات مختلف با برخی بیماری‌های التهابی و خودایمنی مرتبط دانسته شده است.

با این حال، یافته جدید به معنای اثبات ارتباط مستقیم میان اختلال در کادرین‌ای و التهاب مزمن در انسان نیست. پژوهشگران هنوز باید بررسی کنند که آیا همین سازوکار در بافت‌های بالغ انسان نیز فعال است و آیا تغییر عملکرد آن می‌تواند واقعاً بر بیماری‌های التهابی اثر بگذارد.

آزمایش روی موش، یک سرنخ مهم دیگر

در پژوهشی دیگر در مجله «نیچر» (Nature)؛ پژوهشگران برای آنکه مشخص کنند این سازوکار فقط به گورخرماهی محدود نیست، آزمایش‌های خود را در جنین موش نیز بررسی کردند. نتیجه نشان داد که مسدود کردن عملکرد کادرین‌ای باعث می‌شود سلول‌های مرده در بافت باقی بمانند. مشاهده یک سازوکار مشابه در هر دو مدل نشان می‌دهد که احتمالاً این فرایند از اهمیت زیستی برخوردار است و ممکن است در گروه‌های مختلف مهره‌داران حفظ شده باشد.

با این حال، همچنان باید میان مشاهده یک سازوکار در جنین جانوران و اثبات عملکرد آن در بدن انسان تفاوت قائل شد. پژوهشگران هنوز نمی‌دانند که آیا سلول‌های پوششی در بافت‌های بالغ انسان دقیقاً با همین روش سلول‌های مرده را حذف می‌کنند یا اینکه در مراحل مختلف زندگی و در بافت‌های مختلف، سازوکار‌های دیگری نیز وارد عمل می‌شوند.

پرسشی که هنوز پاسخ داده نشده است

یکی از مهم‌ترین پرسش‌های بعدی این است که آیا این سازوکار در بافت‌های بالغ نیز فعال است یا نه. سلول‌های پوششی در بسیاری از بافت‌های بدن انسان، از جمله روده، مجاری تنفسی و دیگر سطوح بافتی، دائماً با مرگ و جایگزینی سلول‌ها مواجه‌اند.

در چنین بافت‌هایی، حذف سلول مرده باید با حفظ یکپارچگی لایه سلولی همراه باشد. به همین دلیل، وجود کادرین‌ای و سایر اجزای این سامانه در بافت‌های پوششی، بررسی نقش احتمالی آن در بدن بالغ را به موضوعی مهم برای پژوهش‌های آینده تبدیل می‌کند.

اگر مشخص شود که این سازوکار در بافت‌های انسانی نیز فعال است، مرحله بعدی بررسی این خواهد بود که آیا عملکرد آن در شرایط بیماری تغییر می‌کند یا خیر. در صورت وجود چنین ارتباطی، شاید بتوان در آینده بررسی کرد که آیا تقویت یا تنظیم این مسیر می‌تواند به بهبود پاکسازی سلول‌های مرده کمک کند. اما در حال حاضر، چنین کاربرد درمانی تنها یک موضوع برای تحقیقات آینده است و یافته‌های این مطالعه به‌تنهایی چنین نتیجه‌ای را اثبات نمی‌کنند.

یک «چسب» که در لحظه‌ای حساس، وظیفه دیگری پیدا می‌کند

آنچه در ابتدا یک سامانه ساده برای اتصال سلول‌ها به یکدیگر به نظر می‌رسد، در شرایط خاص می‌تواند به بخشی از یک دستگاه پیچیده برای انتقال نیرو، تغییر شکل سلول و حذف سلول مرده تبدیل شود.

کادرین‌ای در این فرایند تنها یک اتصال‌دهنده نیست. این پروتئین با مجموعه‌ای از مولکول‌های دیگر ارتباط برقرار می‌کند، به اسکلت سلولی متصل می‌شود، نیرو‌های ایجادشده درون سلول را به محل تماس منتقل می‌کند و به سلول اجازه می‌دهد بخشی از ساختار خود را برای دربرگرفتن سلول مرده تغییر دهد.

در همین حال، بخش دیگری از سلول همچنان وظیفه حفظ یکپارچگی لایه را بر عهده دارد. همین هماهنگی است که باعث می‌شود پاکسازی بدون ایجاد شکاف در سد بافتی انجام شود.

مرگ یک سلول ممکن است پایان زندگی آن سلول باشد، اما برای بافت پایان ماجرا نیست. بدن باید بقایای آن را شناسایی کند، از میان سلول‌های زنده خارج کند و بدون آسیب رساندن به ساختار اطراف، آن را از بین ببرد. پژوهش تازه نشان می‌دهد که برای انجام این کار، سلول‌های پوششی می‌توانند از همان مولکول‌هایی استفاده کنند که در حالت عادی آنها را کنار یکدیگر نگه می‌دارند.

این یافته هنوز راهی برای درمان التهاب مزمن ارائه نمی‌کند، اما یک قطعه مهم از سازوکار حفظ سلامت بافت را روشن‌تر کرده است؛ سازوکاری که در آن اتصال، حرکت، نیرو و پاکسازی در یک فرایند واحد به هم پیوند می‌خورند.