سلول‌های ملانوما از استراتژی پنهانی برای زنده ماندن در درمان استفاده می‌کنند

به گزارش مجله خبری نگار، محققان یک استراتژی بقای پنهان را کشف کرده‌اند که سلول‌های ملانوما برای فرار از درمان هدفمند از آن استفاده می‌کنند و رویکرد جدید و امیدوارکننده‌ای را برای بهبود نتایج درمان ارائه می‌دهند.

مطالعه‌ای که در مجله Cell Systems منتشر شده و توسط محققانی از موسسه زیست‌شناسی سیستم‌ها (ISB) و موسسه فناوری ماساچوست (MIT) هدایت می‌شود، یک مکانیسم سازگاری غیرژنتیکی و برگشت‌پذیر را شناسایی می‌کند که به سلول‌های ملانوما اجازه می‌دهد تا پس از درمان با مهارکننده‌های BRAF زنده بمانند. با شناسایی و مسدود کردن این پاسخ اولیه، محققان یک درمان ترکیبی پیشنهاد می‌کنند که می‌تواند مقاومت را به تأخیر بیندازد و اثربخشی درمان‌های موجود را بهبود بخشد.

ملانوما، کشنده‌ترین نوع سرطان پوست، اغلب در اثر جهش در ژن BRAF ایجاد می‌شود که رشد کنترل نشده تومور را تحریک می‌کند. اگرچه مهارکننده‌های BRAF (مانند ومورافنیب) در ابتدا رشد تومور را متوقف می‌کنند، بسیاری از تومور‌ها به سرعت با درمان سازگار می‌شوند و از آن جان سالم به در می‌برند، که منجر به شکست درمان می‌شود.

برخلاف مقاومت سنتی ناشی از جهش‌های ژنتیکی، این مطالعه یک فرآیند اولیه و پویای سازگاری را نشان می‌دهد که طی چند ساعت یا چند روز پس از درمان دارویی رخ می‌دهد - مدت‌ها قبل از اینکه مقاومت ژنتیکی ایجاد شود. جالب اینجاست که این فرآیند مستقل از فعال شدن مجدد مسیر BRAF-ERK است که یک مکانیسم رایج مقاومت است.

محققان با استفاده از فسفوپروتئومیکس مبتنی بر طیف‌سنجی جرمی پیشرفته و تجزیه و تحلیل عمیق رونوشت، تغییرات مولکولی در سلول‌های ملانوما را در طول دقیقه‌ها، ساعت‌ها و روز‌های درمان با مهارکننده BRAF نقشه‌برداری کردند.

چونمی لیو، یکی از نویسندگان این مطالعه از ISB، گفت: «ما دریافتیم که اگرچه سیگنالینگ BRAF-ERK به سرعت و به طور دائم سرکوب شد، اما سلول‌های سرطانی برای بقا به فعال‌سازی مجدد ERK متکی نبودند. در عوض، آنها یک مسیر سیگنالینگ جایگزین، خانواده SRC کیناز‌ها (SFKs) را فعال کردند که بقای سلول و ترمیم بعدی سلول را افزایش می‌داد.»

کشف کلیدی در این مطالعه زمانی حاصل شد که محققان فعال‌سازی SFK را به گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) مرتبط کردند، یک پاسخ استرس سلولی که هنگام مهار BRAF افزایش می‌یابد. با افزایش شدید سطح ROS، فعالیت SFK به طرز چشمگیری افزایش یافت و به سلول‌های ملانوما کمک کرد تا از درمان جان سالم به در ببرند. با این حال، این سازگاری برگشت‌پذیر بود - پس از توقف درمان، سلول‌ها به حالت اولیه خود بازگشتند.

با تشخیص این پاشنه آشیل، تیم تحقیقاتی یک رویکرد ترکیبی را آزمایش کرد: ترکیب مهارکننده‌های BRAF با مهارکننده SFK، داساتینیب.

وی وی، یکی از نویسندگان این مطالعه از ISB، گفت: «با افزودن داساتینیب، ما این مکانیسم اجتناب تطبیقی ​​را مسدود کردیم و به طور قابل توجهی بقای سلول‌های ملانوما را کاهش دادیم و تومور‌ها را در مدل‌های حیوانی تثبیت کردیم.»

نکته مهم این است که مهار SFK به تنهایی هیچ تأثیر قابل توجهی بر سلول‌های ملانوما نداشت، که این امر نیاز به درمان ترکیبی استراتژیک برای سرکوب سازگاری ملانوما قبل از ایجاد کامل مقاومت را برجسته می‌کند.

پروفسور جیم هیث، یکی از نویسندگان این مطالعه از ISB، گفت: «این رویکرد می‌تواند اثربخشی مهارکننده‌های BRAF را طولانی‌تر کرده و نتایج بیماران را بهبود بخشد.»

این مطالعه علاوه بر آشکار کردن مکانیسم کلیدی سازگاری با دارو، اهمیت مداخله زودهنگام برای پیشگیری از آن را برجسته می‌کند. همچنین تجمع ROS و فعال شدن SFK را به عنوان نشانگر‌های زیستی بالقوه برای شناسایی بیمارانی که ممکن است از این درمان ترکیبی بهره‌مند شوند، برجسته می‌کند.

برای تأیید اثربخشی این استراتژی درمانی ترکیبی و تعیین پتانسیل آن برای کاربرد بالینی گسترده‌تر، مطالعات پیش‌بالینی و کارآزمایی‌های بالینی بیشتری مورد نیاز خواهد بود.