از کار انداختن یک ژن کلیدی منجر به بروز صفات اوتیسم می‌شود

به گزارش مجله خبری نگار، بیش از ۷۰ ژن با اختلال طیف اوتیسم (ASD) مرتبط شناخته شده‌اند، یک بیماری رشدی که در آن تفاوت‌ها در مغز منجر به طیف وسیعی از رفتار‌های تغییر یافته، از جمله مشکلات زبان، ارتباطات اجتماعی، بیش فعالی و حرکات تکراری می‌شود. دانشمندان در تلاشند تا این ارتباطات خاص را ژن به ژن، نورون به نورون کشف کنند.

یکی از این ژن‌ها، آستروتاکتین ۲ (ASTN۲) است. در سال ۲۰۱۸، محققان آزمایشگاه نوروبیولوژی رشدی دانشگاه راکفلر کشف کردند که چگونه نقص در پروتئین تولید شده توسط این ژن، عملکرد مخچه را در کودکان مبتلا به اختلالات عصبی-رشدی مختل می‌کند.

اکنون، همان آزمایشگاه دریافته است که حذف کامل این ژن، چندین نشانه‌ی اوتیسم را ایجاد می‌کند. همانطور که در مقاله‌ی جدیدی در PNAS توضیح داده‌اند، موش‌های فاقد ASTN۲ از چهار جهت کلیدی، رفتار کاملاً متفاوتی نسبت به همتایان وحشی خود نشان می‌دهند: آنها کمتر صدا تولید می‌کردند و معاشرت می‌کردند، اما در رفتارشان بیش‌فعال‌تر و تکراری‌تر بودند.

میشالینا هانسل، نویسنده اول این مطالعه، می‌گوید: «همه این ویژگی‌ها در افراد مبتلا به اختلال طیف اوتیسم (ASD) مشابهت‌هایی دارند. در کنار این رفتارها، ما همچنین تغییرات ساختاری و فیزیولوژیکی در مخچه مشاهده کردیم.»

مری‌ای. هاتن، سرپرست آزمایشگاه، که کارش برای دهه‌ها بر این ناحیه از مغز متمرکز بوده است، می‌گوید: «این یک کشف بزرگ در علوم اعصاب است. همچنین این داستان جدید را تأکید می‌کند که مخچه عملکرد‌های شناختی کاملاً مستقل از عملکرد‌های حرکتی آن دارد.»

در سال ۲۰۱۰، آزمایشگاه هاتن کشف کرد که پروتئین‌های ساخته شده توسط ژن ASTN۲ به هدایت نورون‌ها هنگام مهاجرت آنها در طول رشد مخچه و شکل‌دهی ساختار آن کمک می‌کنند. در یک مطالعه در سال ۲۰۱۸، آنها خانواده‌ای را مطالعه کردند که در آن سه فرزند هم اختلالات عصبی-رشدی و هم جهش‌های ASTN۲ داشتند. آنها دریافتند که در مغز در حال رشد، پروتئین‌ها نقش هدایتی مشابهی دارند: آنها با جابجایی گیرنده‌ها از سطح نورون‌ها، ارتباط شیمیایی بین نورون‌ها را حفظ می‌کنند تا جایی برای چرخش گیرنده‌های جدید ایجاد شود. در ژن جهش‌یافته، پروتئین‌ها کار نمی‌کنند و گیرنده‌ها تجمع می‌کنند و منجر به ترافیکی می‌شوند که مانع از اتصالات و ارتباطات عصبی می‌شود. این تأثیر را می‌توان در ناتوانی‌های دوران کودکی از جمله ناتوانی ذهنی، تأخیر در زبان، ADHD و اوتیسم مشاهده کرد.

این یافته بخشی از شواهد رو به رشدی است که نشان می‌دهد مخچه، قدیمی‌ترین ساختار قشری مغز، نه تنها برای کنترل حرکت، بلکه برای زبان، شناخت و رفتار اجتماعی نیز مهم است.

برای مطالعه‌ی حاضر، هانسل می‌خواست ببیند فقدان کامل ژن ASTN۲ چه تأثیراتی بر ساختار و رفتار مخچه دارد. هانسل با همکاری نویسندگان مطالعه، زاچی هورن، دانشجوی سابق فوق دکترا در آزمایشگاه هاتن، و با کمک شیائوکینگ گونگ از دانشکده‌ی پزشکی ویل کورنل، دو سال را صرف ایجاد یک موش ناک‌اوت فاقد ASTN۲ کرد، سپس مغز و فعالیت موش‌های نوزاد و بالغ را مورد مطالعه قرار داد.

موش‌های فاقد ژن، تحت چندین آزمایش رفتاری غیرتهاجمی قرار گرفتند تا با موش‌های وحشی مقایسه شوند. موش‌های فاقد ژن، ویژگی‌های کاملاً متفاوتی را در همه آنها نشان دادند.

در یک مطالعه، دانشمندان موش‌های نوزاد را برای مدت کوتاهی جدا کردند و سپس با استفاده از صدا‌های فراصوت، میزان صدا زدن مادرانشان را اندازه‌گیری کردند. این صدا‌ها بخش کلیدی رفتار اجتماعی و ارتباطی موش‌ها هستند و یکی از بهترین معیار‌هایی هستند که محققان برای مقایسه مهارت‌های زبانی انسان در اختیار دارند.

توله‌های نوع وحشی با استفاده از صدا‌های پیچیده و متغیر، به سرعت مادران خود را صدا می‌زدند، در حالی که توله‌های نوع ناک‌اوت صدا‌های کمتر و کوتاه‌تری در طیف محدودی از زیر و بمی صدا تولید می‌کردند.

هانسل می‌گوید مشکلات ارتباطی مشابهی در افراد مبتلا به اختلال طیف اوتیسم رایج است. او می‌گوید: «این یکی از بارزترین ویژگی‌ها است، اما در یک طیف وجود دارد. برخی از افراد اوتیسمی استعاره‌ها را نمی‌فهمند، در حالی که برخی دیگر زبانی را که می‌شنوند تکرار می‌کنند و برخی دیگر اصلاً صحبت نمی‌کنند.»

در آزمایش دیگری، محققان نحوه تعامل موش‌های ASTN۲ با موش‌های آشنا و ناآشنا را بررسی کردند. آنها ترجیح می‌دادند با موشی که می‌شناختند به موشی که نمی‌شناختند، تعامل داشته باشند. در مقابل، موش‌های وحشی همیشه تازگی اجتماعی چهره جدید را انتخاب می‌کردند.

هانسل اضافه می‌کند که این موضوع همچنین در رفتار افراد مبتلا به ASD نیز مشابه است، به طوری که آنها تمایلی به حضور در محیط‌های ناآشنا و ملاقات با افراد عادی ندارند. «این نتیجه بسیار مهمی است، زیرا نشان می‌دهد موش‌هایی که جهش ژنی آنها غیرفعال شده است، از تازگی‌های اجتماعی خوششان نمی‌آید و ترجیح می‌دهند وقت خود را با موش‌های آشنا بگذرانند، که با افراد مبتلا به ASD که از تعاملات اجتماعی جدید کمتر از تعاملات آشنا لذت می‌برند، سازگار است.»

در آزمایش سوم، به هر دو نوع موش آزادی داده شد تا به مدت یک ساعت در یک فضای باز به گشت و گذار بپردازند. موش‌های ASTN۲ به طور قابل توجهی بیشتر از موش‌های دیگر راه می‌رفتند و ۴۰ ٪ بیشتر احتمال داشت رفتار‌های تکراری مانند چرخش دایره‌ای از خود نشان دهند. هم بیش‌فعالی و هم رفتار‌های تکراری از نشانه‌های شناخته شده اختلال طیف اوتیسم (ASD) هستند.

وقتی مغز موش‌های ASTN۲ را تجزیه و تحلیل کردند، چندین تغییر ساختاری و فیزیولوژیکی کوچک، اما ظاهراً قدرتمند در مخچه یافتند. یکی از آنها این بود که نورون‌های بزرگی به نام سلول‌های پورکینژ تراکم بیشتری از خار‌های دندریتیک داشتند، ساختار‌هایی که سیناپس‌های ارسال سیگنال‌های عصبی را مشخص می‌کنند. اما آنها این تغییر را فقط در نواحی خاصی از مخچه یافتند. هانسل می‌گوید: «به عنوان مثال، ما بزرگترین تفاوت را در ورمیس خلفی، جایی که رفتار‌های تکراری و انعطاف‌ناپذیر کنترل می‌شوند، یافتیم.»

دانشمندان همچنین کاهشی در تعداد خار‌های دندریتیک نابالغ که به عنوان فیلوپودیا شناخته می‌شوند و همچنین در حجم فیبر‌های گلیال برگمن که به مهاجرت سلول‌ها کمک می‌کنند، مشاهده کردند.

هاتن می‌گوید: «تفاوت‌ها کاملاً نامحسوس هستند، اما به وضوح بر رفتار موش‌ها تأثیر می‌گذارند. این تغییرات احتمالاً ارتباط بین مخچه و بقیه مغز را تغییر می‌دهند.»

در آینده، محققان قصد دارند سلول‌های مخچه انسانی را که طی شش سال از سلول‌های بنیادی توسعه داده‌اند، و همچنین سلول‌هایی با جهش‌های ASTN۲ که توسط یک خانواده در مطالعه سال ۲۰۱۸ اهدا شده‌اند، مطالعه کنند.

هاتن می‌گوید: «ما می‌خواهیم ببینیم که آیا می‌توانیم تفاوت‌های مشابهی را که در موش‌ها یافتیم، در سلول‌های انسان نیز پیدا کنیم یا خیر. همچنین می‌خواهیم زیست‌شناسی دقیق سایر ژن‌های مرتبط با اوتیسم را بررسی کنیم. ده‌ها ژن از این دست وجود دارد، اما هیچ وجه مشترک ثابتی که آنها را به هم مرتبط کند، وجود ندارد. ما واقعاً هیجان‌زده‌ایم که به طور مفصل نشان داده‌ایم که ASTN۲ چه کاری انجام می‌دهد، اما ژن‌های بسیار بیشتری برای بررسی وجود دارد.»