جهش‌های ارثی در سلول‌های سالم ممکن است در ایجاد سرطان نقش داشته باشند

به گزارش مجله خبری نگار، بیشتر تحقیقات ژنوم سرطان بر جهش‌ها در خود تومور و اینکه چگونه چنین گونه‌های ژنی به تومور اجازه می‌دهند از کنترل خارج شود، متمرکز شده‌اند. یک مطالعه جدید توسط محققان دانشکده پزشکی دانشگاه واشنگتن در سنت لوئیس، جهش‌های ارثی سرطان را که در یک نمونه خون سالم اندازه‌گیری شده‌اند، عمیقاً بررسی می‌کند و نشان می‌دهد که چگونه این جهش‌ها می‌توانند از بدو تولد سلول‌های بدن را تخریب کنند و احتمالاً فرد را مستعد ابتلا به سرطان در مراحل مختلف زندگی کنند.

نویسندگان، ژنوم‌های ارثی بیش از ۱۰۰۰ بیمار سرطانی را تجزیه و تحلیل کردند و مشخص کردند که چگونه جهش‌های ارثی، که به عنوان انواع سلول‌های زایا نیز شناخته می‌شوند، منجر به عدم عملکرد صحیح پروتئین‌ها می‌شوند که به نوبه خود می‌تواند فعالیت فیزیولوژیکی را مختل کند. این نتایج پیامد‌هایی برای تعیین خطر ارثی سرطان در انسان و ارائه استراتژی‌های جدید بالقوه برای پیشگیری، تشخیص زودهنگام و درمان دارد. این مطالعه در مجله Cell منتشر شده است.

پروفسور لی دینگ از دانشگاه واشنگتن، یکی از نویسندگان این مطالعه، می‌گوید: «این یک کار بنیادی مهم برای این حوزه است. ما باید بدانیم که چگونه انواع سلول‌های زایا - نادر یا رایج - به طور بالقوه بر ماشین پروتئینی که باعث عملکرد بدن ما می‌شود، تأثیر می‌گذارند و این تأثیرات چه معنایی برای توسعه سرطان در طول عمر دارند.»

این مطالعه نشان دهنده یک نقطه عطف کلیدی در کار کنسرسیوم پروتئومیکس بالینی تومور است، یک تلاش سراسری با حمایت موسسه ملی سرطان موسسات ملی بهداشت (NIH) برای شناسایی نقش همه پروتئین‌های سلولی دخیل در توسعه و پیشرفت سرطان. هر فردی با انواع سلول‌های زایا متولد می‌شود - برخی با عواقب، برخی بدون عواقب و بسیاری نامشخص - و در طول زندگی، بافت‌های مختلف جهش‌های خاص خود را کسب می‌کنند. تومور‌ها تقریباً همیشه مجموعه‌ای از جهش‌های جدید دارند که مورد توجه اکثر آزمایش‌های بالینی قرار گرفته‌اند. این مطالعه جدید بر روی گونه‌های ارثی سلول‌های زایا تمرکز دارد، نه گونه‌هایی که بعداً به دست می‌آیند.

پزشکان ممکن است به افرادی که جهش‌های ارثی خاصی دارند، مانند جهش در دو ژن BRCA که خطر ابتلا به سرطان سینه را افزایش می‌دهند، گزینه‌هایی برای کاهش خطر ابتلا به سرطان ارائه دهند. این مداخلات شامل غربالگری‌های مکرر سرطان سینه، شیمی‌درمانی پیشگیرانه و جراحی می‌شود. این مطالعه جدید بر اساس سودمندی شناخت خطرات سرطان ناشی از جهش‌های رده زایا با تجزیه و تحلیل ژنوم سلول‌های سالم بیش از ۱۰۰۰ بیمار سرطانی انجام شده است.

تیمی به رهبری فرناندو مارتینز رودریگز، پروتئین‌های مرتبط با ژنوم‌های ارثی ۱۰۶۴ فرد مبتلا به ۱۰ نوع سرطان را تجزیه و تحلیل کردند. محققان ۱۱۹ گونه ژنتیکی نادر و سرطان‌زا و گونه‌های رایج دیگری را در ژن‌های سرطانی شناسایی کردند که ممکن است بر ساختار، فراوانی و پایداری پروتئین‌های کلیدی مرتبط با این انواع سرطان تأثیر بگذارند. آنها همچنین جهش‌های جدید و نادری را شناسایی کردند که به شدت با سرطان مرتبط هستند، و همچنین انواع رایجی را که در مجموع، ممکن است کفه ترازو را به نفع این بیماری سنگین‌تر کنند.

دین گفت: «نکته جدید این است که این مطالعه دانش ما را فراتر از گونه‌های نادر ارثی عامل سرطان که به خوبی آنها را می‌شناسیم، مانند جهش در ژن‌های BRCA، گسترش می‌دهد.» «این تجزیه و تحلیل اکنون انواع رایج‌تری را اضافه می‌کند که ممکن است به صورت جداگانه باعث سرطان نشوند، اما به نظر می‌رسد به عنوان یک گروه عمل می‌کنند تا مسیر‌های مهم دخیل در سرطان را تحت تأثیر قرار دهند.»

محققان برای تعیین اثر جمعی تمام گونه‌هایی که شناسایی کردند و می‌توانند بر خطر ابتلا به سرطان تأثیر بگذارند، چیزی را که نمره خطر پلی‌ژنیک نامیده می‌شود، برای هر بیمار محاسبه کردند. چنین ارزیابی می‌تواند خطر ترکیبی سرطان را بر اساس تمام جهش‌های در نظر گرفته شده با هم تخمین بزند. اگر فردی فقط یک یا دو واریانت ارثی مستعدکننده سرطان داشته باشد، ممکن است تأثیر زیادی نداشته باشد. اما به ارث بردن چندین مورد از این گونه‌ها می‌تواند منجر به افزایش خطر شود.

محققان دریافتند که بیماران مبتلا به سرطان کشنده مغز گلیوبلاستوما، سرطان پانکراس یا نوع تهاجمی سرطان ریه، امتیاز ریسک پلی‌ژنیک بسیار بالاتری نسبت به افراد سالم یا حتی افرادی که به انواع دیگر سرطان مبتلا شده‌اند، دارند. در میان بیماران مبتلا به هر نوع سرطانی، افرادی که امتیاز ریسک پلی‌ژنیک بالاتری داشتند، بیماری تهاجمی‌تری داشتند.

بر اساس تجزیه و تحلیل پروتئین، دین و همکارانش دریافتند که چندین گونه‌ی خطر ارثی، اگرچه به ظاهر مستقل هستند، اما اثرات پایین‌دستی دارند که بر برخی فرآیند‌های بیولوژیکی، مانند جنبه‌های خاصی از عملکرد سیستم ایمنی و پایداری پروتئین، همگرا می‌شوند.

یکی از جنبه‌های به‌خصوص آموزنده‌ی این مطالعه، بررسی نویسندگان در مورد چگونگی تأثیر جهش‌های ارثی بر تغییرات ساختاری پروتئین‌ها پس از مونتاژ بود. دو مورد از این اصلاحات مهم شامل افزودن برچسب‌های مولکولی کوچک به پروتئین در مکان‌های خاص است. این علامت‌ها می‌توانند تأثیر زیادی بر نحوه عملکرد یک پروتئین خاص داشته باشند، مانند تعیین زمان و مکان فعال بودن یا نبودن پروتئین.

توالی‌یابی ژنوم به تنهایی، به جای تطبیق دقیق جهش‌های رده‌ی زایا با تأثیراتی که بر پروتئین‌ها دارند، همانطور که دین و نویسندگان همکارش انجام دادند، این تغییرات مهم را از دست خواهد داد. این نوع مطالعه دانش جدیدی در مورد عوامل ژنتیکی که خطر ابتلا به سرطان را افزایش می‌دهند، اضافه می‌کند که ممکن است به بهبود دقت تخمین‌های خطر پلی‌ژنیک در آینده کمک کند.