دانشمندان تفاوت‌های جنسیتی را در تأثیر استرس اولیه بر مغز شناسایی کرده‌اند

به گزارش مجله خبری نگار، استرس قبل از تولد و در طول روز‌های اول زندگی باعث تغییرات خاص جنسیتی در رفتار، فعالیت مغز و عملکرد ژن در موش‌های بالغ شد. محققان در موش‌های نر، کاهش انعطاف‌پذیری رفتاری و تضعیف انسجام عملکردی بین مناطق مغز را مشاهده کردند، در حالی که در موش‌های ماده، انعطاف‌پذیری حفظ شد و اتصال شبکه عصبی پس از تعامل اجتماعی افزایش یافت. نتایج در مجله Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) منتشر شد. ایزوستیا در مورد نحوه انجام آزمایش توسط دانشمندان و اینکه چرا نتایج آن هنوز به طور مستقیم قابل استفاده در انسان نیست، گزارش می‌دهد.

چگونه دانشمندان استرس اولیه را مدل‌سازی کردند

قرار گرفتن در معرض استرس شدید یا طولانی مدت در طول دوران رشد، یک عامل خطر برای اختلالات اضطرابی و افسردگی در بزرگسالی محسوب می‌شود. با این حال، مکانیسم‌هایی که سختی‌های اولیه را به مشکلات سلامت روان بعدی مرتبط می‌کنند، به طور کامل درک نشده‌اند. محققان موسسه روانپزشکی ماکس پلانک، دانشگاه مک‌گیل و دانشگاه کوت دازور تصمیم گرفتند آزمایش کنند که آیا پاسخ مغز در حال رشد به استرس به جنسیت بیولوژیکی بستگی دارد یا خیر.

بخش اصلی آزمایش این مطالعه بر روی موش‌های CD۱ انجام شد. دانشمندان مدلی ایجاد کردند که مواجهه با استرس را در دوران بارداری و پس از تولد ترکیب می‌کند. این رویکرد PNELS (استرس دوران بارداری و اوایل زندگی) نام دارد.

در طول یک دوره خاص، به موش‌های ماده باردار کورتیکوسترون تزریق شد، هورمونی که در پاسخ به استرس در جوندگان نقش دارد. پس از تولد، توله‌ها از روز دوم تا نهم زندگی در قفس‌هایی با بستر و مواد لانه‌سازی محدود نگهداری شدند. حیوانات گروه کنترل تحت شرایط استاندارد نگهداری شدند.

در روز نهم، همه توله‌ها به قفس‌های معمولی منتقل شدند. مطالعات رفتاری و نوروبیولوژیکی زمانی آغاز شد که موش‌ها به سن بلوغ اولیه - تقریباً هشت هفته - رسیدند. این آزمایش شامل حیوانات کنترل و تحت استرس از هر دو جنس بود. گروه‌های جداگانه‌ای از موش‌ها برای روش‌های مختلف تجزیه و تحلیل استفاده شدند، بنابراین یک نمونه به طور متوالی تحت تمام مراحل قرار نگرفت.

این مدل به ما امکان می‌دهد تا پیامد‌های ترکیبی خاص از مواجهه‌های هورمونی قبل از تولد و شرایط نامطلوب اندکی پس از آن را مطالعه کنیم. با این حال، نمی‌توان آن را کاملاً با آسیب‌های روانی دوران کودکی در انسان، که می‌تواند شامل خشونت، از دست دادن عزیزان، غفلت و سایر شرایط اجتماعی چالش‌برانگیز باشد، برابر دانست.

در یک آزمایش جداگانه، دانشمندان سلسله مراتب اجتماعی را مطالعه کردند. موش‌ها در گروه‌های چهارتایی در محیطی شبیه به شرایط طبیعی قرار داده شدند و به مدت چهار روز و چهار شب تحت نظر قرار گرفتند.

حیوانات هر دو جنس که در معرض استرس اولیه قرار گرفته بودند، در سلسله مراتب اجتماعی جایگاه پایین‌تری را اشغال کردند. تجزیه و تحلیل آماری تأیید کرد که قرار گرفتن در معرض استرس آزمایشی، پیش‌بینی‌کننده‌ی معناداری برای رتبه پایین‌تر بود.

این نتیجه برای هر دو جنس نر و ماده مشترک بود. با این حال، سایر پیامد‌های رفتاری و عصبی-زیستی استرس به طور قابل توجهی بر اساس جنسیت متفاوت بود. نویسندگان معتقدند که یک نتیجه به ظاهر مشابه - به عنوان مثال، مطیع بودن - ممکن است توسط تغییرات مختلف در عملکرد مغز شکل گرفته باشد. بنابراین، رفتار مشابه لزوماً به معنای مکانیسم بیولوژیکی یکسان نیست.

چگونه نگرش‌ها نسبت به پاداش تغییر کرده است

برای مطالعه‌ی انگیزه و حساسیت به پاداش، به موش‌ها گلوله‌های شیرین داده شد. در این بخش از مطالعه، هر گروه آزمایشی شامل ۱۲ حیوان بود.

موش‌های نری که در معرض استرس اولیه قرار گرفته بودند، نسبت به حیوانات گروه کنترل، قرص‌های ساکارز کمتری که آزادانه در دسترس بودند، مصرف کردند. نویسندگان این موضوع را با رفتار شبه-آنهدونیا - کاهش علاقه به پاداش - مرتبط دانستند. با این حال، افسردگی در موش‌ها را نمی‌توان مانند انسان‌ها تشخیص داد، بنابراین دقیق‌تر است که به علائم شبه-افسردگی اشاره کنیم.

ماده‌ها واکنش متضادی نشان دادند: حیوانات تحت استرس، گلوله‌های شیرین بیشتری نسبت به ماده‌های گروه کنترل خوردند. محققان این را به عنوان شواهدی از تفاوت در حساسیت به پاداش تفسیر کردند.

در یک کار پیچیده‌تر، از موش‌ها خواسته شد که برای دریافت گلوله، بینی خود را روی یک حسگر خاص فشار دهند. دقت کلی کار بین گروه‌ها از نظر آماری تفاوت معنی‌داری نداشت. نویسندگان فقط روندی به سمت کاهش دقت مشاهده کردند که عمدتاً در یک مرحله با نر‌ها مرتبط بود.

در شب، نر‌های تحت استرس اقدامات نسبتاً بیشتری انجام دادند، اما دقت انتخاب‌های آنها کاهش یافت. این امر محققان را به فرضیه افزایش تکانشگری سوق داد. با این حال، تکانشگری با استفاده از یک آزمون جداگانه و تخصصی اندازه‌گیری نشد، بنابراین این نتیجه‌گیری همچنان تفسیری از رفتار مشاهده شده است.

دانشمندان پروتئین c-Fos را که به عنوان نشانگر فعالیت اخیر سلول‌های عصبی استفاده می‌شود، مورد مطالعه قرار دادند. این بخش از آزمایش شامل هشت حیوان از هر جنس در گروه‌های کنترل و استرس بود. تجزیه و تحلیل پس از یک تعامل اجتماعی کوتاه انجام شد. برخلاف MRI که فعالیت انباشته شده را تقریباً در طول یک هفته منعکس می‌کند، c-Fos یک "تصویر لحظه‌ای" کوتاه مدت از پاسخ مغز به یک موقعیت خاص ارائه می‌داد.

تجزیه و تحلیل منطقه‌ای نشان داد که پس از استرس اولیه، مردان فعالیت بیشتری را در برخی از مناطق قشری و لیمبیک نشان دادند. در عین حال، انسجام عملکردی بین مناطق مختلف مغز کاهش یافت. در زنان، محققان الگوی متضادی را یافتند: فعالیت در برخی از مناطق تالاموس و هیپوتالاموس کمتر بود، اما قدرت و تراکم ارتباطات عملکردی بین مناطق افزایش یافت.

اتصال عملکردی در این مورد به ثبات آماری فعالیت در مناطق مختلف اشاره دارد. این مطالعه نشان نداد که حیوانات از نظر فیزیکی تعداد مشخصی از اتصالات عصبی را به دست آورده یا از دست داده‌اند.

نویسندگان نتیجه گرفتند که نر‌ها و ماده‌ها ممکن است از استراتژی‌های شبکه‌ای متفاوتی برای سازگاری با استرس اولیه استفاده کنند. با این حال، برخی از مقادیر کلی c-Fos به اهمیت آماری نرسیدند، در حالی که بارزترین تفاوت‌ها در سطح مناطق منفرد و ارتباطات آنها یافت شد.

چه تغییراتی در عملکرد ژن‌ها مشاهده شد؟

مرحله بعدی شامل تعیین توالی RNA در ۱۰ ناحیه مغز مرتبط با استرس و اختلالات روانی بود. این روش به ما امکان داد تا مشخص کنیم کدام ژن‌ها پس از مواجهه زودهنگام با استرس، فعال‌تر شده‌اند یا برعکس، فعالیتشان کاهش یافته است.

بیشتر تغییرات ماهیت منطقه‌ای داشتند. در مردان، ۹۳.۷٪ از ژن‌هایی که بیانشان تغییر کرده بود، منحصر به یک ناحیه‌ی واحد مغز بودند. در زنان، این رقم به ۹۸.۲٪ رسید. محققان توجه ویژه‌ای به هسته‌ی اکومبنس و هسته‌ی بستر استریا ترمینالیس داشتند. اولی در پردازش پاداش و انگیزه نقش دارد، در حالی که دومی با پاسخ‌های استرس و اضطراب مرتبط است.

در این دو ناحیه بود که جهت تغییرات در تعدادی از ژن‌ها بین مردان و زنان متفاوت بود. در مردان، فرآیند‌های غالب فعال‌شده، متابولیسم انرژی و حفظ تعادل سلولی بودند. در زنان، تغییرات در جهت مخالف با انتقال سیناپسی، انعطاف‌پذیری و توسعه سیستم عصبی مرتبط بودند.

این بدان معنا نیست که همه ژن‌ها در جهت مخالف پاسخ دادند. در بیشتر مناطق مورد مطالعه، دانشمندان الگو‌های تغییر همپوشانی نیز یافتند. قابل توجه‌ترین تفاوت‌ها در مناطق خاص مغز و گروه‌های ژنی خاص یافت شد.

سومیا نارایان، نویسنده‌ی اصلی این مطالعه، گفت: «استرس رشدی، مدار‌های عصبی و مسیر‌های مولکولی متفاوتی را در مردان و زنان فعال می‌کند.»

مقایسه با داده‌های انسانی چه چیزی را نشان داد؟

برای آزمایش قابلیت کاربردپذیری بالقوه نتایج در انسان، دانشمندان از یک مجموعه داده که قبلاً منتشر شده بود استفاده کردند. این مجموعه شامل اطلاعاتی در مورد بیان ژن در نمونه‌های مغز پس از مرگ از مردان و زنان مبتلا به اختلال افسردگی اساسی بود.

داده‌های قشر جلوی مغز و هسته آکومبنس با هم مقایسه شدند. برای برخی از ژن‌های همپوشانی، جهت تغییرات بین مردان و زنان و همچنین بین موش‌های نر و ماده متفاوت بود.

دانشمندان ADHD را با افزایش خطر مشکلات قلبی در افراد مبتلا به فشار خون بالا مرتبط دانسته‌اند.

با این حال، همپوشانی کلی بین گونه‌ها ضعیف بود. در مقاله اصلی، نویسندگان به صراحت اظهار داشتند که همبستگی بین پروفایل‌های رونوشت‌های موش‌ها و انسان‌ها نزدیک به صفر است و همپوشانی بسته به جنسیت و ناحیه مغز محدود است.

علاوه بر این، نمونه‌های انسانی، افرادی بودند که اختلال افسردگی اساسی داشتند، نه گروهی خاص از افراد با استرس یا آسیب‌های اولیه زندگی ثبت‌شده. بنابراین، این مقایسه ثابت نمی‌کند که آسیب‌های دوران کودکی، مغز مردان و زنان را به همان روشی که در موش‌ها تغییر داد، تغییر می‌دهد.

نویسندگان معتقدند که برای اعتبارسنجی یافته‌هایشان، به مجموعه داده‌های انسانی که به‌طور خاص بر تجربیات نامطلوب اوایل زندگی متمرکز باشند، نیاز است. این مطالعه شامل اسکن مغز بیماران زنده یا پیگیری توسعه اختلالات روانی پس از آسیب‌های دوران کودکی نبود.

چگونه نتایج ممکن است بر روانپزشکی تأثیر بگذارد؟

این مطالعه روش آماده‌ای برای تشخیص یا درمان اختلالات اضطرابی و افسردگی ارائه نمی‌دهد. نتایج آن فرضیه‌هایی را در مورد اینکه کدام مناطق مغز و فرآیند‌های مولکولی باید بیشتر مورد مطالعه قرار گیرند، ارائه می‌دهد.

نویسندگان به تمرکز تاریخی بسیاری از مطالعات پیش‌بالینی روی حیوانات آزمایشگاهی نر اشاره می‌کنند. اگر پاسخ‌های استرس واقعاً وابسته به جنسیت باشند، استفاده از تنها یک گروه ممکن است مکانیسم‌های مهم را مبهم کند یا تصویر ناقصی ایجاد کند.

تفاوت‌های شناسایی‌شده ممکن است به جستجوی نشانگر‌های زیستی و توسعه رویکرد‌های درمانی دقیق‌تر کمک کند. برای انجام این کار، نتایج باید در مدل‌های دیگر و سپس در مطالعاتی که شامل افرادی با سابقه مستند از عوارض جانبی اولیه هستند، تأیید شوند.

بنابراین، این مطالعه نشان نمی‌دهد که مردان و زنان به طور اجتناب‌ناپذیری به آسیب‌های دوران کودکی به روش‌های متفاوتی پاسخ می‌دهند، بلکه نشان می‌دهد که در یک مدل خاص موش، قرار گرفتن در معرض استرس اولیه یکسان باعث تغییرات رفتاری، شبکه‌ای و مولکولی متمایزی شده است. اینکه این مکانیسم‌ها تا چه حد در انسان تکرار می‌شوند، هنوز مشخص نیست.