سلول‌های توموری خفته چی هستند؟

به گزارش مجله خبری نگار/راهبرد معاصر؛ وقتی لیسا داتون در سال ۲۰۱۷ از سرطان پستان رها شد، لحظه‌ای وقت گذاشت تا با خانواده و دوستان جشن بگیرد، اگرچه می‌دانست که مسیر مبارزه با سرطان ممکن است هنوز تمام نشده باشد و برای یک سوم افرادی که تومور‌های پستان در آنها پاک شده است، این امکان وجود دارد که بیماری دوباره بازگردد، گاهی حتی دهه‌ها بعد. بسیاری از سرطان‌های دیگر نیز پس از درمان اولیه می‌توانند در سال‌های بعد عود کنند.

به نقل از نیچر، داتون در این مورد می‌گوید: موضوع عود مجدد بیماری همیشه در ذهن شماست و می‌تواند استرس‌زا باشد. او که مشاور بازنشسته مرکز مدیریت بهداشت و درمان و ساکن فیلادلفیا، پنسیلوانیا است، به‌عنوان بخشی از درمان خود در یک کارآزمایی بالینی به نام SURMOUNT ثبت‌نام کرده بود. این کارآزمایی قرار بود او را برای سلول‌های سرطانی نهفته تحت نظر داشته باشد، سلول‌هایی که بسیاری از پژوهشگران اکنون معتقدند حداقل بخشی از عود سرطان را توضیح می‌دهند.

این سلول‌های توموری نهفته، به جای این‌که بلافاصله تکثیر شوند و تومور ایجاد کنند، درمان اولیه را دور می‌زنند و به بخش‌های دیگر بدن منتقل می‌شوند. همان‌طور که معمولا در سرطان متاستاتیک اتفاق می‌افتد، که سلول‌ها از تومور اصلی پخش می‌شوند، این سلول‌های خفته در خواب باقی می‌مانند. آنها از دید سیستم ایمنی پنهان هستند و تقسیم فعال ندارند. اما بعدا می‌توانند دوباره فعال شوند و تومور ایجاد کنند.

با این‌که داتون می‌دانست درمان او ممکن است تمام نشانه‌های سرطان را پاک نکرده باشد، می‌گوید وقتی در سال ۲۰۲۰ برای اولین بار سلول‌های خفته در مغز استخوان او پیدا شد، حیرت زده شد.

کشف سلول‌های تومور خفته

پژوهشگران اکنون سلول‌های تومور خفته، که به آنها سلول‌های سرطانی پخش‌شده نیز گفته می‌شود، را در سرطان‌های پستان، پروستات، ریه، روده و دیگر سرطان‌ها شناسایی کرده‌اند و این سلول‌ها به طور فزاینده‌ای در برخی سرطان‌های متاستاتیک نقش دارند.

برآورد شده است که حدود ۳۰ درصد از افرادی که درمان موفقیت‌آمیزی برای سرطان داشته‌اند ممکن است این سلول‌ها را در بدن خود داشته باشند، اگرچه مطالعات منتشرنشده نشان می‌دهند که این سلول‌ها ممکن است حتی شایع‌تر باشند.

در دهه گذشته، تلاش‌های زیادی برای شناسایی و درک سلول‌های خفته انجام شده است و هدف نهایی درمان آنهاست. چند کارآزمایی بالینی اکنون در حال انجام است تا درمان‌های بالقوه را آزمایش کنند.

اگرچه اولین کارآزمایی که داتون در آن شرکت کرد فقط سلول‌ها را تحت نظر داشت، او بعدا در کارآزمایی دیگری به نام CLEVER ثبت‌نام کرد که هدف آن حذف سلول‌های خفته است. همان‌طور که این کارآزمایی‌ها پیش می‌روند، سؤالاتی درباره سلول‌های خفته، از جمله اینکه چه چیزی باعث خوابیدن آنها می‌شود و چگونه می‌توان با آنها مبارزه کرد، پژوهشگران بیشتری را به این حوزه جذب می‌کند.

یک تهدید خاموش

وجود سلول‌های توموری خفته از دهه ۱۹۳۰ مطرح شده بود، زمانی که پاتولوژیست استرالیایی، روپرت ویلیس، برخی رشد‌های ثانویه سرطان را به این سلول‌ها نسبت داد. با طولانی‌تر شدن عمر افرادی که درمان شده بودند، او و دیگران متوجه شدند که بیماری گاهی بسیار دیرتر بازمی‌گردد و اغلب حتی تهاجمی‌تر است. با وجود این پیشنهاد اولیه، ایده خوابیدن سلول‌ها دهه‌ها مورد توجه قرار نگرفت.

لوئیس چودوش، پزشک-دانشمند در دانشگاه پنسیلوانیا، یادآور می‌شود که وقتی بیش از ۲۰ سال پیش شروع به بحث درباره این ایده با همکارانش کرد، با مقاومت مواجه شد. هیچ‌کس نمی‌خواست باور کند که دارو‌های ضدسرطان ممکن است چیزی را باقی بگذارند، و شرکت‌های دارویی هم علاقه‌ای به توسعه درمان برای کسانی که ظاهرا درمان شده‌اند، نداشتند. بسیاری از دانشمندان در آن زمان می‌گفتند سرطان‌های عودکننده باید در واقع جدید باشند و با تشخیص قبلی مرتبط نباشند.

شناسایی و بررسی سلول‌های خفته

با استفاده از تعدادی نشانگر سلولی، پژوهشگران اکنون سلول‌های توموری خفته را در بخش‌های مختلف بدن شناسایی کرده‌اند. این نشانگر‌ها می‌توانند به دانشمندان بگویند که آیا سلول‌ها در حال رشد و تقسیم هستند و همچنین منشا آنها چیست و به چه نوع سرطانی مرتبطند. با این حال، روش‌ها کامل نیستند و پژوهشگران هنوز در تلاش‌اند تا تعیین کنند که کدام سلول‌ها بیشتر احتمال نهفته ماندن دارند و چه ویژگی‌هایی آنها را تعریف می‌کند.

گهاجار و دیگران دریافتند که سلول‌های خفته خیلی زود از تومور اولیه جدا می‌شوند، اغلب پیش از تشخیص بیماری این اتفاق می‌افتد. اینکه چگونه و چرا این سلول‌ها جدا می‌شوند کاملا روشن نیست، اما پس از گذر چند دقیقه در گردش خون، از جریان خون خارج شده و در بخش‌های خاصی از بدن، مانند مغز استخوان و غدد لنفاوی، تجمع می‌کنند. حتی در این مناطق، سلول‌های خفته بسیار نادرند و تنها چند سلول در میان میلیون‌ها سلول سالم وجود دارند. حالت خوابیده آنها را از درمان‌های معمول، مانند شیمی‌درمانی، که سلول‌های تقسیم‌شونده سریع را هدف می‌گیرد، محافظت می‌کند.

تفاوت با سایر حالت‌ها

پتروس تسانتولیس، آنکولوژیست در دانشگاه ژنو، می‌گوید که نهفتگی با سایر حالت‌های شناخته‌شده مانند پیری سلولی (senescence) متفاوت است، که در آن سلول‌های پیر قبل از مرگ تقسیم را متوقف می‌کنند. در شرایط مناسب، سلول‌های خفته می‌توانند دوباره تقسیم شوند. پس از بیدار شدن، سلول‌های خفته تکثیر شده و تومور‌هایی ایجاد می‌کنند که تمام پیچیدگی تومور اصلی را بازتولید می‌کنند.

این باعث شده برخی پژوهشگران پیشنهاد دهند که سلول‌های توموری خفته ممکن است سلول‌های بنیادی سرطانی باشند، نوعی سلول که از طریق بازتولید و تمایز می‌تواند تومور ایجاد کند، یا دست‌کم ویژگی‌های مشابه سلول‌های بنیادی داشته باشد.

سلول‌های توموری خفته برخی ویژگی‌های معمول سلول‌های بنیادی، مانند بیان بیش از حد برخی ژن‌ها را دارند. جان ماساگه، زیست‌شناس سرطان در مؤسسه Sloan Kettering در نیویورک، می‌گوید سلول‌های بنیادی بیشتر زمان خود را در حالت خفته می‌گذرانند و تنها پس از آسیب یا بیماری فعال می‌شوند، که آنها را نامزد‌های واضحی می‌کند. با این حال، وجود سلول‌های بنیادی سرطانی هنوز موضوع بحث است.

پیامد‌های محیط سلولی و ایمنی

پژوهشگران می‌خواهند بفهمند چگونه و چرا سلول‌ها به حالت خفته می‌روند و چه محرک‌هایی آنها را دوباره فعال می‌کند. به گفته جودیت آگودو، ایمنی‌شناس در موسسه Dana-Farber در بوستون، سلول‌ها احتمالا به عنوان یک اقدام حفاظتی وارد حالت خفته می‌شوند. به عنوان بخشی از تومور، سلول‌های منفرد ممکن است از حمله سیستم ایمنی محافظت شوند، اما وقتی تنها باشند، می‌توانند به راحتی از بین بروند مگر اینکه قدم‌هایی برای پنهان شدن بردارند. علاوه بر این، سفر سلول به مکان جدید استرس‌زا است و بیشتر سلول‌های جدا شده را می‌کشد. خفتگی راهی برای بقا در محیط سخت است.

سلول‌های خفته همچنان با محیط اطراف خود در تعامل هستند و خود را برای حفظ حالت خوابیده فعالانه تغییر می‌دهند. برای مثال، این سلول‌ها الگو‌های بیان ژن‌های مرتبط با بقا را تغییر می‌دهند و از خود-خوری (autophagy) استفاده می‌کنند تا منابع داخلی را بازاستفاده کرده و با کمترین ورودی از محیط زنده بمانند.

سیستم ایمنی نیز در ایجاد، حفظ و پایان دادن به خفتگی نقش دارد. پژوهش‌ها نشان داده‌اند که ماکروفاژ‌ها پروتئینی تولید می‌کنند که سلول‌های خفته سرطان پستان را متصل کرده و خفتگی را تقویت می‌کند. سلول‌های خفته همچنین می‌توانند از نظارت سلول‌های T و سلول‌های کشنده طبیعی فرار کنند.

به‌طور کلی، سلول‌ها اغلب تا زمانی که محیط ایمنی مختل نشود، خوابیده باقی می‌مانند و تغییرات محیطی مانند آسیب، بیماری، عفونت‌های ویروسی مانند کووید-۱۹ یا آنفلوآنزا، پیری، فیبروز، استرس مزمن یا سبک زندگی می‌توانند باعث بیدار شدن آنها شوند.

تلاش برای درمان سلول‌های خفته

در سال ۲۰۱۸، تلاش‌ها برای درمان سلول‌های خفته با تصویب سازمان غذا و داروی آمریکا شتاب گرفت؛ اکنون درمان‌های سرطان می‌توانند نه تنها برای کوچک کردن تومور بلکه برای جلوگیری یا به تاخیر انداختن رشد تومور‌های ثانویه هدف‌گیری شوند. بیشتر گروه‌های پژوهشی در تلاشند سلول‌های خفته را در محل خود نابود کنند.

یکی از رویکرد‌ها این است که آنها را به سلول‌های ایمنی نمایش دهند. گهاجار معتقد است سلول‌های خفته پنهان باقی می‌مانند، زیرا تعداد سلول‌های T کافی با آنها برخورد نمی‌کند. گروه او در حال بررسی درمان با سلول‌های CAR T هستند تا احتمال برخورد سلول‌های ایمنی با سلول‌های خفته را افزایش دهند.

روش‌های دیگر مسیر‌ها و متابولیسم سلول‌ها را هدف قرار می‌دهند. درمان‌هایی که به سلول‌های فعال سرطان حمله می‌کنند بدون وابستگی به تقسیم سلولی، ممکن است برای سلول‌های خفته هم مؤثر باشند.

آگودو مسیر‌هایی را هدف گرفته که اجازه بقا در محیط‌های سخت را می‌دهند. او شرکت HiberCell را تأسیس کرده که مولکولی توسعه داده که آنزیم PERK را مهار می‌کند. این آنزیم در بازگشت سلول به حالت پایدار پس از استرس نقش دارد. مهار PERK این پاسخ را مختل می‌کند و سلول‌ها را می‌کشد.

پیشرفت‌های بزرگ دیگر از تلاش‌ها برای مسدود کردن خود-خوری (autophagy) حاصل شده است، زیرا سلول‌های خفته با منابع اندک زنده می‌مانند و محروم کردن آنها از حتی مقدار کمی می‌تواند باعث مرگشان شود.

در کارآزمایی CLEVER، حدود ۵۰ نفر با سرطان پستان، هیدروکسی‌کلروکین دریافت کردند. کسانی که تنها هیدروکسی‌کلروکین دریافت کردند کاهش سلول‌های خفته را دیدند، اما بیشترین اثر در کسانی بود که ترکیب آن با everolimus دریافت کردند. ترکیب هیدروکسی‌کلروکین و everolimus، سلول‌های خفته را در ۸۷ درصد شرکت‌کنندگان طی ۶تا۱۲ ماه پاک کرد.

امید و آرامش برای بیماران

کارآزمایی SURMOUNT همچنان تأمین مالی شده است و داتون، اکنون در دهه ۶۰ زندگی، موافقت کرده که برای ۲۰ سال آینده تحت نظر باقی بماند. او می‌گوید مشارکتش به پژوهشگران کمک می‌کند تا این سلول‌ها را درک کنند و همین به او آرامش خاطر می‌دهد.