دانشمندان مکانیسمی را برای تسریع پیری در بیماری‌های ژنتیکی شناسایی کرده‌اند

به گزارش مجله خبری نگار، فعالیت بیش از حد حسگر ایمنی cGAS می‌تواند التهاب و آسیب بافتی را در بیماری‌های ارثی نادر مرتبط با اختلال در ترمیم DNA افزایش دهد. در آزمایش‌هایی که روی ماهی‌های با طول عمر کوتاه انجام شد، سرکوب این مکانیسم التهاب در مغز، پیری سلولی در کبد و اختلالات سیستم تولید مثل را کاهش داد. مقاله ایزوستیا بررسی می‌کند که چرا سیستم ایمنی قطعاتی از DNA خود را به عنوان نشانه‌ای از عفونت تفسیر می‌کند و آیا می‌توان از این مکانیسم برای توسعه درمان‌های جدید استفاده کرد.

چگونه آسیب DNA باعث التهاب می‌شود؟

DNA در سلول‌ها مرتباً آسیب می‌بیند که نیاز به یک سیستم ترمیم تخصصی دارد. در برخی از بیماری‌های ارثی نادر، از جمله آتاکسی-تلانژکتازی و سندرم بلوم، این سیستم مختل می‌شود. آسیب تجمع می‌یابد و منجر به بی‌ثباتی ژنومی می‌شود و بیماران در معرض خطر افزایش یافته تغییرات دژنراتیو و سرطان قرار می‌گیرند.

مدت‌ها تصور می‌شد که زوال بافت در درجه اول به دلیل آسیب به خود DNA است. تحقیقات جدید نشان می‌دهد که پاسخ بدن به این اختلالات می‌تواند باعث آسیب بیشتر شود.

قطعات DNA آسیب‌دیده می‌توانند از هسته به سیتوپلاسم - محیط داخلی سلول - مهاجرت کنند. در آنجا، آنها توسط آنزیم cGAS شناسایی می‌شوند، که به طور معمول به شناسایی ماده ژنتیکی ویروس‌ها کمک می‌کند و پاسخ ایمنی ذاتی را تحریک می‌کند.

با این حال، cGAS همیشه قادر به تشخیص DNA خارجی از DNA خود بدن نیست. در نتیجه، می‌تواند مواد ژنتیکی آسیب‌دیده را با نشانه‌ای از عفونت اشتباه گرفته و التهاب آسپتیک طولانی‌مدت - یک پاسخ التهابی بدون ویروس یا پاتوژن دیگر - را تحریک کند.

پروفسور ایتامار هارل، یکی از رهبران این مطالعه، توضیح داد: «این آسیب به خودی خود عمل نمی‌کند. بخش قابل توجهی از این تخریب ناشی از پاسخ التهابی مزمن بیش از حد بدن به آن است.»

چگونه دانشمندان نقش cGAS را آزمایش کردند

یک تیم بین‌المللی به رهبری مروا برگمن و ایتامار هارل از دانشگاه عبری اورشلیم از ماهی کیلیفی فیروزه‌ای آفریقایی، مهره‌دارانی با عمر کوتاه که برای مطالعه پیری و تغییرات مرتبط با سن استفاده می‌شوند، استفاده کردند.

محققان ماهی‌های اصلاح‌شده ژنتیکی با ویژگی‌های آتاکسی-تلانژکتازی و سندرم بلوم ایجاد کردند. سپس ژن cgas را در مدل آتاکسی-تلانژکتازی غیرفعال کردند تا آزمایش کنند که آیا پاسخ ایمنی صرفاً نتیجه آسیب DNA است یا خود در ایجاد این اختلالات نقش دارد.

دانشمندان محافظت در برابر دیابت را به تغییرات اپی ژنتیکی مرتبط دانسته‌اند

مهار cGAS تا حدی چندین تظاهر بیماری را بهبود بخشید. ماهی کاهش التهاب در مخچه، کاهش علائم پیری سلول‌های کبدی و بهبود سلامت سلول‌های زایا را نشان داد. نتایج نشان داد که بافت‌ها قادر به حفظ برخی از عملکرد‌های خود بودند، حتی اگر ناهنجاری‌های ژنتیکی زمینه‌ای و آسیب DNA اصلاح نشده باشند.

برگمن گفت: «ما نه تنها روند تخریب را کند کردیم، بلکه شاهد ترمیم گسترده عملکرد بافت نیز بودیم.»

او گفت اگر بتوان پاسخ التهابی بیش از حد را مهار کرد، بدن می‌تواند آسیب DNA بیشتری را نسبت به آنچه قبلاً تصور می‌شد تحمل کند.

چرا cGAS می‌تواند از دو طریق آسیب را افزایش دهد؟

دانشمندان همچنین کشف کردند که نقش cGAS محدود به ایجاد التهاب نیست. این آنزیم می‌تواند به هسته سلول نفوذ کند و بر فرآیند‌های ترمیم DNA و سازماندهی کروماتین - مجموعه‌ای از DNA و پروتئین‌های مرتبط - تأثیر بگذارد.

پس از غیرفعال کردن CGAS، ماهی‌ها ریزهستک‌های کمتری داشتند - ساختار‌های کوچکی که می‌توانند قطعات کروموزومی آسیب‌دیده یا ناهم‌تراز را در خود جای دهند. محققان همچنین بهبود یکپارچگی تلومر، واقع در انتهای کروموزوم‌ها، و ترمیم نسبی ساختار کروماتین متراکم را مشاهده کردند.

بنابراین، cGAS می‌تواند آسیب را از دو طریق تقویت کند: با حفظ التهاب مزمن در سیتوپلاسم و با تداخل در پایداری ژنومی درون هسته. نویسندگان آن را تقویت‌کننده وابسته به زمینه فرآیند‌های پاتولوژیک مرتبط با آسیب مزمن DNA نامیدند.

آیا می‌توان از این کشف برای درمان افراد استفاده کرد؟

نتایج به یک رویکرد جدید بالقوه برای درمان سندرم‌های نادر ترمیم DNA اشاره دارد. به جای تلاش برای ترمیم تک تک آسیب‌های وارده به مواد ژنتیکی، می‌توان واکنش بیش از حد بدن را که باعث تسریع تخریب بافت می‌شود، برطرف کرد.

با این حال، cGAS را نمی‌توان به طور کامل مسدود کرد. این آنزیم برای محافظت در برابر ویروس‌ها ضروری است و در ماهی‌های سالم، غیرفعال شدن آن، برعکس، باعث افزایش بی‌ثباتی ژنومی و تغییرات پاتولوژیک می‌شود. بنابراین، درمان بالقوه باید به طور انتخابی فعالیت مضر این مکانیسم را بدون محروم کردن بدن از دفاع طبیعی ضد ویروسی کاهش دهد.

این مطالعه ماهیت پیش‌بالینی دارد: آزمایش‌ها روی ماهی انجام شده است و ایمنی و اثربخشی مداخله cGAS در انسان مورد مطالعه قرار نگرفته است. همچنین نتایج به این معنی نیست که دانشمندان در کند کردن روند پیری طبیعی انسان موفق بوده‌اند. در عوض، آنها صرفاً تظاهرات اختلالات ارثی شدید را در مدل تجربی کاهش داده‌اند.

نویسندگان معتقدند که cGAS و مسیر‌های سیگنالینگ مرتبط با آن می‌توانند به عنوان اهداف دارویی بالقوه برای بیماری‌های مرتبط با آسیب مزمن DNA در نظر گرفته شوند. این امر مستلزم شناسایی راه‌هایی برای کاهش پاسخ پاتولوژیک در عین حفظ عملکرد لازم سیستم ایمنی است.