دانشمندان کشف کرده‌اند که چگونه یک جهش ژنی می‌تواند منجر به بیماری‌های خونی شود

به گزارش مجله خبری نگار، دانشمندان موسسه ایمونولوژی لا هویا (LJI) کشف کرده‌اند که چگونه یک ژن جهش‌یافته، زنجیره‌ای خطرناک از رویداد‌ها را در طول تولید سلول‌های خونی آغاز می‌کند. این مطالعه که در مجموعه مقالات آکادمی ملی علوم منتشر شده است، نشان می‌دهد که چگونه ژن جهش‌یافته ASXL۱ در اختلالی به نام خون‌سازی کلونال نقش دارد که پیش‌ساز بدخیمی‌هایی مانند تومور‌های میلوئیدی و لوسمی مونومیلوسیتی مزمن است.

ژن دونگ، یکی از نویسندگان این مطالعه، می‌گوید: «ما می‌دانیم که بسیاری از بیماری‌ها - و همه سرطان‌ها - ناشی از جهش در ژنوم هستند. ما نشان دادیم که چگونه ASXL۱ جهش‌یافته می‌تواند منجر به سلول‌های ناکارآمد در مغز استخوان و خون شود.»

دونگ این مطالعه را به همراه پروفسور آنجانا رائو رهبری کرد. رائو یک متخصص مشهور در زمینه عوامل ژنتیکی زمینه‌ساز اختلال عملکرد سلول‌های ایمنی و توسعه سرطان است.

برای مطالعه جدید، محققان به بررسی ارتباط بالقوه بین ASXL۱ جهش‌یافته و یک بیماری مرتبط با سن به نام خون‌سازی کلونال پرداختند. بیمارانی که خون‌سازی کلونال دارند، در تولید گلبول‌های قرمز و سفید سالم مشکل دارند. در عوض، این بیماران شروع به تولید سلول‌های خونی با ژنوم‌های درهم‌ریخته می‌کنند که در نهایت به سرطان تبدیل می‌شوند.

تمام سلول‌های خونی از سلول‌های تخصصی به نام سلول‌های بنیادی خون‌ساز (HSCs) منشأ می‌گیرند که فرزندان تمایز یافته آنها معمولاً خون را دوباره پر می‌کنند. خون‌سازی کلونال زمانی اتفاق می‌افتد که یک HSC جهش‌های محرک رشد را کسب کند و شروع به تولید کلون‌های زیادی از خود کند. در نهایت، این سلول‌های خونی جهش‌یافته در خون بیش از حد نمایان می‌شوند که می‌تواند منجر به مشکلات جدی سلامتی مانند سرطان و التهاب، به ویژه بیماری‌های التهابی قلب شود.

دونگ می‌گوید: «ژنوم شما بسیار ناپایدار می‌شود. این «عناصر بد» باعث جهش‌های جدید می‌شوند و به سلول‌های سالم و طبیعی شما آسیب می‌رسانند.»

در برخی از بیماران مبتلا به خون‌سازی کلونال، توالی‌های مکرر DNA سلول‌ها را فریب می‌دهند تا فکر کنند که به ویروس آلوده شده‌اند. این سردرگمی، دفاع ایمنی را در درون خود سلول‌های خونی تحریک می‌کند و منجر به التهاب مضری می‌شود که به بافت سالم نیز آسیب می‌رساند. این یک مشکل بزرگ به ویژه برای قلب است، که در هنگام پمپاژ خون در بدن، باید با سیلی از مولکول‌های التهابی مقابله کند.

دونگ می‌گوید: «HSC‌های حاوی جهش منجر به تولید سلول‌های ایمنی پیش‌التهابی می‌شوند که التهاب قلبی و بیماری‌های قلبی عروقی را بدتر می‌کنند و همچنین ممکن است باعث نارسایی قلبی یا تسریع آن شوند.»

در سایر بیماران، ژنوم درهم‌ریخته باعث ایجاد مشکلات اضافی در سلول‌های گسترش‌یافته‌ای می‌شود که از قبل مستعد رشد سریع‌تر از حد طبیعی هستند. در این بیماران، تعداد HSC‌های غیرطبیعی و سلول‌های میلوئیدی به سرعت افزایش می‌یابد که می‌تواند منجر به بدخیمی‌های میلوئیدی، بدخیمی‌های لنفوئیدی، لوسمی مونومیلوسیتی مزمن و سایر اشکال لوسمی شود.

دونگ می‌گوید: «توالی‌های تکرار و جابجایی غیرطبیعی عناصر می‌توانند سرکوب برخی ژن‌های خاموش را که در غیر این صورت ممکن است رشد سلول را تقویت کنند، از بین ببرند و به سلول‌ها اجازه دهند تا به طور مؤثرتری با محیط در حال تغییر سازگار شوند؛ و این برای سلول‌های بسیار تکثیرشونده‌ای که به پروتئین‌های بدی که به سلول‌های طبیعی آسیب می‌رسانند «معتاد» می‌شوند، خوب است.»

جهش‌های ASXL۱ در بیماران مبتلا به خون‌سازی کلونال و برخی دیگر از اختلالات خونی بسیار رایج است. در واقع، رائو پیش از این، مطالعه‌ای را در Nature Communications در مورد نقش ASXL۱ جهش‌یافته در لوسمی میلوئیدی رهبری کرده بود. با این حال، دانشمندان دقیقاً نمی‌دانند که این ژن جهش‌یافته چگونه بر رشد، نمو یا عملکرد سلول‌های خونی تأثیر می‌گذارد.

تیم LJI از مدل‌های موشی با ASXL۱ جهش‌یافته برای حل این معما استفاده کرد. از آنجایی که خون‌سازی کلونال با افزایش سن انسان ایجاد می‌شود، دانگ با موش‌هایی با سن بین ۱۰ ماه تا دو سال، معادل حدود ۷۰ سال در انسان، کار کرد.

محققان از تکنیکی به نام طیف‌سنجی جرمی استفاده کردند تا دقیقاً دریابند که چگونه ASXL۱ جهش‌یافته، سلول‌های بنیادی خون‌ساز طبیعی - سلول‌هایی که به عنوان پیش‌ساز گلبول‌های قرمز و سفید خون عمل می‌کنند - را تغییر می‌دهد. این کار با همکاری دانشیار موسسه جهانی خودایمنی LJI، دکتر سام مایرز، که در آن زمان محقق موسسه Broad بود، انجام شد.

رائو، دونگ و همکارانشان دریافتند که جهش ژن ASXL۱ عملکرد طبیعی یک شکل فشرده از DNA به نام هتروکروماتین را مختل می‌کند.

هتروکروماتین برای رشد سلول‌های خونی مهم است، زیرا ژن‌های بالقوه مضر و ژن‌هایی را که معمولاً با تمایز سلول‌ها خاموش می‌شوند، "خاموش" می‌کند. هتروکروماتین به سلول‌های بنیادی خونساز اجازه می‌دهد تا به درستی رشد کرده و به انواع سلول‌های خونی، مانند گلبول‌های قرمز یا گلبول‌های سفید (که عملکرد‌های تخصصی مانند سلول‌های T، سلول‌های B و ... را انجام می‌دهند) بالغ شوند.

در مطالعه جدید، جهش در ژن ASXL۱ فاجعه‌ای را برای سلول‌های خونی رقم زد. بدون هتروکروماتین با عملکرد صحیح، سلول‌های بنیادی خون‌ساز هرگز به دودمان‌های سلول‌های خونی طبیعی، از جمله لنفوسیت‌ها، سلول‌های ایمنی و گلبول‌های قرمز یا سفید طبیعی، بالغ نمی‌شوند.

محققان مشاهده کردند که پروتئین‌های جهش‌یافته ASXL۱ با یک کمپلکس پروتئینی در سلول‌ها به نام کمپلکس هیستون متیل ترانسفراز EHMT۱-EHMT۲ تعامل دارند تا یک اثر دومینو خطرناک را ایجاد کنند. کمپلکس پروتئینی تغییر یافته، H۳K۹me۲ و H۳K۹me۳، دو علامت هیستونی سرکوبگر مورد نیاز برای خاموش کردن هتروکروماتین، را کاهش داد و باعث شد هتروکروماتین فشرده از هم باز شود. این تغییر منجر به فعال شدن مجدد ژن‌ها و عناصر قابل انتقال که قبلاً سرکوب شده بودند، شد.

این تناوب همچنین یک مشکل بزرگ برای سلول‌ها بود. هتروکروماتین معمولاً تعداد بسیار زیادی از عناصر تکراری و قابل جابجایی، که به آنها "ژن‌های جهنده" نیز گفته می‌شود، را سرکوب می‌کند که در سلول‌های سالم سرکوب می‌شوند. عناصر قابل جابجایی می‌توانند به طور تصادفی بریده شده و دوباره به ژنوم وارد شوند و منجر به بی‌ثباتی ژنومی شوند.

حتی اگر نتوانند بپرند، عناصر قابل جابجایی می‌توانند به شدت بیان شوند و به نوبه خود، بیان ژن‌های مجاور، به ویژه ژن‌های واقع در هتروکروماتین را به طور نامناسبی فعال کنند. این فرآیند به سردرگمی در ژنوم و بیان ژن‌های غیرطبیعی ناشی از پروتئین‌های جهش‌یافته ASXL۱ می‌افزاید.

محققان سپس مدل‌های موش جهش‌یافته را با موش‌های طبیعی مقایسه کردند. آنها دریافتند که موش‌های دارای جهش ASXL۱ همان ژنوم‌های درهم‌ریخته و تکرار‌های DNA مضر را دارند که در بیماران مبتلا به لوسمی مونومیلوسیتیک مزمن با جهش ASXL۱ یافت می‌شود.

دونگ می‌گوید تیم LJI در حال بررسی چگونگی تعامل پروتئین‌های جهش‌یافته ASXL۱ با سایر بازیگران مهم در سلول‌های ایمنی ما است. تاکنون، کار آنها نشان می‌دهد که ASXL۱ همچنین با پروتئینی به نام TET۲ تعامل دارد که معمولاً در خون‌سازی کلونال و بسیاری از سرطان‌های خون جهش می‌یابد. پروتئین‌های عملکردی TET۲ برای دمتیلاسیون طبیعی DNA حیاتی هستند، بنابراین نیاز مبرمی به درک چگونگی تأثیر این ژن‌ها بر یکدیگر وجود دارد.

دونگ می‌گوید: «هر دو ژن TET۲ و ASXL۱ می‌توانند به تنهایی یا با هم، در خون‌سازی کلونال، لوسمی و نوعی سرطان پیش‌سرطانی به نام سندرم میلودیسپلاستیک جهش یابند. ما باید بپرسیم که چگونه این دو ژن ممکن است در این بیماری‌ها با هم کار کنند.»

دونگ اضافه می‌کند که تحقیقات بیشتر ممکن است ریشه برخی از اختلالات عصبی-رشدی را نیز روشن کند. سایر ژن‌های خانواده ASXL می‌توانند در سلول‌های بنیادی عصبی جهش یابند که می‌تواند منجر به مشکلات گفتاری، تأخیر حرکتی، ناتوانی‌های ذهنی و حتی مرگ در برخی از کودکان بیمار شود.