تغییر ژن می‌تواند سلول‌های ایمنی را به قاتلان سرطان تبدیل کند

به گزارش مجله خبری نگار، تومور‌های سرطانی برای رشد، باید سیستم ایمنی را برای اهداف خود تسخیر کنند. یکی از ترفند‌های اصلی که اکثر تومور‌ها از آن استفاده می‌کنند، دستکاری نوعی سلول ایمنی به نام ماکروفاژ‌ها است که باعث می‌شود آنها از تومور در برابر بقیه سیستم ایمنی محافظت کنند، رگ‌های خونی را جذب کنند و به گسترش سرطان به بافت‌های دیگر کمک کنند.

محققان آزمایشگاه پروفسور ایدو آمیت در موسسه علوم وایزمن با استفاده از ویرایش ژن پیشرفته، فناوری تک سلولی و هوش مصنوعی، کلید اصلی تبدیل ماکروفاژ‌ها به یاور مبارزه با سرطان را شناسایی کردند.

بر اساس این کشف، این تیم درمانی جدید را توسعه داد که در موش‌های مبتلا به تومور‌های مثانه، یکی از شایع‌ترین انواع سرطان در انسان که در حال حاضر نوآوری‌های درمانی محدودی برای آن در دسترس است، مؤثر بود. این کشف در مقاله‌ای که در مجله Cancer Cell منتشر شده است، ارائه شده است.

آمیت توضیح می‌دهد: «ماکروفاژ‌ها سلول‌های بسیار تطبیق‌پذیری هستند، نوعی چاقوی سوئیسی سیستم ایمنی بدن که قادر به فعال کردن انواع مختلفی از عملکرد‌ها برای وظایف مختلف و در موقعیت‌های مختلف هستند.»

این سلول‌ها پتانسیل ریشه‌کن کردن بسیار مؤثر سرطان را دارند و می‌توانند عملکرد‌های ضد توموری متنوعی مانند تحریک التهاب ضد سرطان یا هشدار دادن به بقیه سیستم ایمنی بدن در مورد خطرات ناشی از سلول‌های تومور را انجام دهند. به همین دلیل است که اکثر سرطان‌های جامد برای رشد نیاز به جذب ماکروفاژ‌ها به سمت خود دارند.

دانشمندان می‌گویند: «به این ترتیب، تومور‌ها خود را از جنبه‌ی «بد» ماکروفاژ‌ها محافظت می‌کنند و همچنین عملکرد‌های ماکروفاژ را که به رشد آنها کمک می‌کند، مانند سرکوب فعالیت انواع دیگر سلول‌های ایمنی و تحریک رشد رگ‌های خونی برای تأمین اکسیژن تومور، فعال می‌کنند.»

در واقع، مطالعات اخیر ارتباط قوی بین حالت فعال شدن ماکروفاژ‌های تومور - چه این سلول‌ها با تومور مبارزه کنند و چه به رشد آن کمک کنند - و بقای بیماران سرطانی پیدا کرده‌اند. با توجه به این اهمیت، بسیاری از مطالعات به دنبال راه‌هایی برای برنامه‌ریزی مجدد ماکروفاژ‌ها به حالت ضد سرطانی خود بوده‌اند.

آمیت می‌گوید: «این تلاش‌ها شکست خوردند، زیرا ماکروفاژ‌ها را به دو دسته بسیار گسترده تقسیم می‌کردند: پیش‌تومور و ضدتومور.» امروزه می‌دانیم که این طبقه‌بندی، بخش زیادی از پیچیدگی‌های عملکرد ماکروفاژ‌ها را نادیده می‌گیرد.

یک مطالعه جدید به رهبری فادی شیبان، رویکرد ظریف‌تری را برای تجزیه و تحلیل عملکرد ماکروفاژ‌ها در پیش گرفت. شیبان می‌گوید: «ما این مطالعه را با تجزیه و تحلیل مجموعه داده‌های ماکروفاژ‌ها از نمونه‌های تومور انسانی و بررسی عملکرد‌های مختلف این سلول‌ها آغاز کردیم.» این تجزیه و تحلیل به ما امکان داد ۱۲۰ ژن را شناسایی کنیم که تصور می‌شود در فعال‌سازی عملکرد‌های مختلف پیش‌ساز تومور ماکروفاژ‌ها نقش دارند.

گام بعدی، توسعه سیستمی بود که بتواند این ۱۲۰ ژن با نقش بالقوه را غربالگری کند تا ژن‌هایی را که برای توانایی تومور در ربودن فعالیت ماکروفاژ‌ها مهمترین هستند، شناسایی کند. آمیت و تیمش به فناوری‌های پیشرفته تک سلولی خود که قادر به مطالعه عملکرد سلولی با وضوح تک سلولی هستند، در ترکیب با ویرایش ژن CRISPR-Cas۹ متکی بودند.

این فناوری ترکیبی به آنها اجازه داد تا ژن‌های ماکروفاژ منفرد را در یک ماکروفاژ واحد، یکی یکی، از فهرست ژن‌های مشکوک حذف کنند و مشاهده کنند که چگونه این امر خواص و عملکرد ماکروفاژ را در سطح تک سلولی تغییر می‌دهد.

شیبان می‌گوید: «با استفاده از پلتفرم تازه توسعه‌یافته‌مان، توانستیم تأثیر هر ۱۲۰ ژن فرضی را بر عملکرد سلول‌های ماکروفاژ منفرد بررسی کنیم. این مرحله از مطالعه شامل توالی‌یابی مجموعاً بیش از ۱۰۰۰۰۰ سلول ماکروفاژ ویرایش‌شده بود.»

نتیجه، مجموعه‌ای از داده‌های دقیق در مورد چگونگی فعال یا غیرفعال کردن عملکرد‌های مختلف ماکروفاژ توسط سوئیچ‌های تنظیمی مختلف بود. «این یک آشفتگی کامل بود. شیبان به یاد می‌آورد: «در ابتدا، ما نمی‌توانستیم بگوییم کدام ژن‌ها مهم‌ترین هستند و کدام فعالیت ماکروفاژ‌ها را کنترل می‌کنند.»

برای درک داده‌های تجربی، آمیت و تیمش از یک ابزار یادگیری عمیق که توسط پروفسور نیر یوسف، همکار دپارتمان، توسعه داده شده بود، استفاده کردند. این ابزار که MrVI نام دارد، داده‌ها را به یک نقشه عملکردی ساده‌سازی می‌کند که نشان می‌دهد چگونه سوئیچ‌های تنظیمی مختلف، که هر کدام با یک نقطه روی نقشه نشان داده شده‌اند، بر عملکرد ماکروفاژ تأثیر می‌گذارند و همچنین نشان می‌دهد که اثرات تنظیم‌کننده‌های مختلف چقدر با یکدیگر مشابه است.

شیبان می‌گوید: «با استفاده از MrVI، ما توانستیم بفهمیم کدام حذف‌های ژنی عملکرد ماکروفاژ‌ها را به گونه‌ای تغییر داده‌اند که آنها شروع به مبارزه با تومور کرده‌اند.»

یک ژن به نام Zeb۲ روی نقشه برجسته شد، زیرا فعالیت حمایتی ماکروفاژ‌ها از تومور را به طور کامل تغییر داد. این ژن قبلاً هرگز در ماکروفاژ‌های تومور مورد مطالعه قرار نگرفته بود. شیبان اضافه می‌کند: «ما متوجه شدیم که ماکروفاژ بیان‌کننده‌ی Zeb۲ تمام عملکرد‌های پیش‌توموری را فعال و تمام برنامه‌های ضدتوموری را غیرفعال می‌کند و سرکوب این ژن کاملاً نتیجه‌ی معکوس می‌دهد.» به عبارت دیگر، ما کلید اصلی برای برنامه‌ریزی مجدد ماکروفاژ‌ها را پیدا کرده‌ایم تا بتوانند با سرطان مبارزه کنند.

نگاهی عمیق‌تر به این ژن نشان داد که پروتئین کدگذاری‌شده توسط Zeb۲ با تغییر ساختار فیزیکی ژنوم، که به عنوان اپی‌ژنوم شناخته می‌شود، عمل می‌کند و در نتیجه تعیین می‌کند که کدام ژن‌های دیگر «باز» باشند، به این معنی که برای ترجمه به پروتئین‌ها در دسترس باشند، و کدام غیرفعال یا «بسته» باشند. شیبان می‌گوید: «Zeb۲ تمام ژن‌های پیش‌تومور را در ماکروفاژ‌ها روشن و تمام ژن‌های ضدتومور را خاموش می‌کند. با حذف آن، ممکن است اثر معکوس داشته باشیم.»

آزمایش‌ها در کشت بافت و موش‌ها نشان داده‌اند که مهار Zeb۲ ماکروفاژ‌ها را به حالت ضد توموری تغییر می‌دهد. ما همچنین تجزیه و تحلیل دیگری از داده‌های بیماران انسانی انجام دادیم و دریافتیم که بیمارانی که بیان Zeb۲ بالایی دارند، در معرض خطر بسیار بالاتری برای ابتلا به سرطان تهاجمی‌تر هستند.

گام بعدی تلاش برای تبدیل این کشف به یک درمان بالقوه بود. برای انجام این کار، آمیت و تیمش با پروفسور مارسین کورتیلوسکی از مرکز پزشکی ملی سیتی آو هوپ در کالیفرنیا، ایالات متحده، همکاری کردند. کورتیلوسکی یک مولکول DNA منحصر‌به‌فرد را توسعه داد که برای اتصال به ماکروفاژ‌ها و بلعیده شدن توسط آنها طراحی شده بود.

شیبان توضیح می‌دهد: «ما از این مولکول به عنوان طعمه استفاده کردیم و آن را با یک مولکول خاموش‌کننده RNA کوچک جفت کردیم. پس از بلعیده شدن توسط ماکروفاژ، مولکول RNA به طور خاص ژن Zeb۲ را خاموش می‌کند.» محققان از این مولکول تازه توسعه‌یافته برای درمان موش‌های مبتلا به سرطان مثانه استفاده کردند: آنها این مولکول را به ناحیه تومور تزریق کردند و دریافتند که این درمان، ماکروفاژ‌ها را برای مبارزه با تومور دوباره برنامه‌ریزی می‌کند و تومور‌ها به طور قابل توجهی کوچک می‌شوند.

آمیت در پایان می‌گوید: «هدف اکنون تبدیل این رویکرد به یک درمان جدید سرطان برای انسان‌ها است.» «مطالعه ما همچنین نشان داد که چگونه فناوری‌های پیشرفته می‌توانند درک عمیق و بسیار دقیقی از نحوه عملکرد عوامل مختلف در سیستم ایمنی در انواع بیماری‌ها ارائه دهند و چگونه این درک می‌تواند پایه و اساس درمان‌های جدید برای بیماران باشد.»