افسردگی ساختار مغزی را تغییر میدهد!

به گزارش مجله خبری نگار/آنا،پژوهشی تازه در بافت مغز انسان نشان می‌دهد که اختلال افسردگی اساسی ممکن است با متوقف‌شدن بخشی از فرایند تولید نورون‌های جدید در ناحیه‌ای از مغز مرتبط باشد که در شکل‌گیری حافظه و پردازش هیجان نقش دارد. پژوهشگران دانشگاه کلمبیا با بررسی صد‌ها هزار هسته سلولی از هیپوکامپ مغز افراد مبتلا و غیرمبتلا به افسردگی، مجموعه‌ای از تغییرات را در مسیر رشد سلول‌های عصبی، فعالیت ژن‌ها، ارتباط میان نورون‌ها، پاسخ به استرس و فعالیت‌های ایمنی مشاهده کرده‌اند. این یافته‌ها تصویر ساده قدیمی از افسردگی به‌عنوان اختلالی صرفاً مرتبط با مواد شیمیایی مغز را پیچیده‌تر می‌کند و نشان می‌دهد که این بیماری ممکن است حاصل اختلال هم‌زمان چندین سازوکار زیستی باشد.

این مطالعه به‌طور مشخص به فرایندی در هیپوکامپ می‌پردازد که «زایش عصبی در بزرگسالی» (adult hippocampal neurogenesis) نام دارد؛ فرایندی که طی آن برخی سلول‌های بنیادی عصبی می‌توانند به سلول‌های عصبی جوان و در نهایت نورون‌های بالغ تبدیل شوند. اهمیت یافته جدید در این است که پژوهشگران نه‌تنها نشانه‌هایی از وجود این مسیر در مغز انسان بالغ پیدا کرده‌اند، بلکه شواهدی از توقف یا کندشدن آن در افراد مبتلا به اختلال افسردگی اساسی نیز به دست آورده‌اند. با این حال، این نتایج هنوز نشان نمی‌دهند که اختلال در تولید نورون‌های جدید علت افسردگی است یا پیامد آن.

هیپوکامپ؛ بخشی از مغز که حافظه و هیجان را به هم پیوند می‌دهد

هیپوکامپ (Hippocampus) یکی از ساختار‌های مهم مغز است که در شکل‌گیری و سازمان‌دهی حافظه نقش دارد و ارتباط نزدیکی با پردازش هیجان دارد. این ساختار، برخلاف بسیاری از بخش‌های مغز، از مدت‌ها پیش به‌عنوان یکی از مناطقی شناخته شده است که احتمال شکل‌گیری سلول‌های عصبی جدید در آن در دوران بزرگسالی مطرح بوده است.

پژوهش جدید از همین نقطه آغاز می‌شود. محققان برای بررسی دقیق‌تر وضعیت سلول‌های هیپوکامپ، بافت مغز اهداشده افراد مبتلا به اختلال افسردگی اساسی و افرادی را که سابقه تشخیص اختلال روان‌پزشکی نداشتند، مطالعه کردند. مجموعه داده اصلی پژوهش شامل ۴۹۵ هزار و ۳۷ هسته سلولی از ۱۱ فرد مبتلا به افسردگی و ۱۹ فرد بدون تشخیص روان‌پزشکی بود. این پژوهش بخشی از یک بررسی چندلایه و گسترده از زیست‌شناسی هیپوکامپ انسان است.

پژوهشگران برای مشاهده این تفاوت‌ها فقط به یک ویژگی سلولی اکتفا نکردند. آنها فعالیت ژن‌ها، دسترسی بخش‌های مختلف DNA، جایگاه سلول‌ها در بافت و میزان برخی پروتئین‌ها را بررسی کردند. این رویکرد که «چنداُمیکی» (multi-omics) نام دارد، امکان مشاهده هم‌زمان چند سطح از فعالیت زیستی سلول را فراهم می‌کند. در نتیجه، تصویری بسیار پیچیده‌تر از آن چیزی بود که می‌توانست از بررسی یک ماده شیمیایی یا یک نوع سلول به دست آید.

مسیر تولید نورون‌های تازه در مغز افسرده متوقف می‌شود

یکی از مهم‌ترین یافته‌های مطالعه، شناسایی مسیری از سلول‌های بنیادی عصبی تا سلول‌های عصبی جوان و بالغ در هیپوکامپ انسان بود. پژوهشگران دریافتند که در مغز افراد مبتلا به افسردگی، این مسیر در بخش‌هایی از فرایند رشد با اختلال روبه‌رو می‌شود.

در نمونه‌های مربوط به افراد مبتلا به افسردگی، تعداد بیشتری از سلول‌های بنیادیِ شبیه به حالت غیرفعال مشاهده شد و در مقابل، تعداد سلول‌های جوانی که در مسیر تبدیل‌شدن به نورون قرار داشتند کمتر بود. بررسی‌های دیگر نیز کاهش نشانه‌های مرتبط با رشد و بلوغ اولیه سلول‌های عصبی را نشان داد.

به بیان دقیق‌تر، مسئله این نبود که سلول‌های بنیادی عصبی کاملاً از بین رفته باشند. آنها همچنان وجود داشتند، اما بخش کمتری از آنها وارد مسیر رشد و تبدیل به نورون‌های جدید می‌شدند. پژوهشگران این وضعیت را به‌عنوان نوعی «توقف در زایش عصبی» توصیف کردند.

این یافته اهمیت زیادی دارد، زیرا پژوهش درباره زایش عصبی در مغز انسان بالغ همچنان با پرسش‌های علمی مهمی روبه‌رو است. وجود و میزان این فرایند در مغز انسان، به‌ویژه در مقایسه با مغز جانوران آزمایشگاهی، موضوع بحث‌های علمی بوده است.

نورون‌های تازه چه ارتباطی با حافظه دارند؟

یکی از دلایلی که پژوهشگران به زایش عصبی در هیپوکامپ اهمیت می‌دهند، ارتباط احتمالی آن با فرایندی به نام «تفکیک الگو» (pattern separation) است. تفکیک الگو به توانایی مغز برای جدا نگه‌داشتن خاطرات یا تجربه‌هایی گفته می‌شود که به یکدیگر شباهت دارند. این توانایی به مغز اجازه می‌دهد تجربه‌های جدید را به‌عنوان رویداد‌هایی مجزا از خاطرات قبلی ثبت کند.

در پژوهش‌های پیشین، ارتباط میان زایش عصبی هیپوکامپی و این توانایی بیشتر در مطالعات حیوانی بررسی شده است. شواهد انسانی نیز، از جمله مشاهده اختلال موقت در تفکیک خاطرات پس از آسیب هدفمند به هیپوکامپ، از اهمیت این سازوکار حمایت کرده‌اند؛ هرچند هنوز نمی‌توان تمام این رابطه را در انسان به‌طور قطعی توضیح داد. این موضوع در افسردگی اهمیت بیشتری پیدا می‌کند، زیرا یکی از ویژگی‌های شناخته‌شده این اختلال، سوگیری حافظه به سمت محتوای منفی است. در چنین شرایطی، نحوه ارتباط میان تجربه‌های تازه و خاطرات قبلی می‌تواند تحت تأثیر تغییرات شبکه‌های هیپوکامپ قرار گیرد.

پژوهش جدید نمی‌گوید کاهش زایش عصبی به‌تنهایی باعث شکل‌گیری خاطرات منفی یا افسردگی می‌شود. اما نشان می‌دهد که اختلال در انعطاف‌پذیری هیپوکامپ می‌تواند بخشی از سازوکار زیستی گسترده‌تری باشد که در افسردگی مشاهده می‌شود.

افسردگی فقط مسئله سروتونین نیست

برای سال‌ها، یکی از توضیح‌های مهم درباره افسردگی بر اختلال در انتقال‌دهنده‌های عصبی، به‌ویژه «سروتونین» (serotonin)، متمرکز بود. انتقال‌دهنده عصبی ماده‌ای شیمیایی است که به سلول‌های عصبی امکان می‌دهد پیام‌ها را به یکدیگر منتقل کنند. اما یافته‌های جدید نشان می‌دهند که این توضیح برای توصیف تمام ابعاد افسردگی کافی نیست.

در مطالعه جدید، علاوه بر سروتونین، تغییراتی در سامانه «گلوتامات» (glutamate) نیز مشاهده شد. گلوتامات یکی از مهم‌ترین انتقال‌دهنده‌های عصبی تحریک‌کننده در مغز است. همچنین فعالیت ژن‌ها در نورون‌های تحریک‌کننده و مهاری تغییر کرده بود و نشانه‌هایی از اختلال در تعادل میان این دو نوع فعالیت عصبی دیده شد.

پژوهشگران همچنین تغییراتی را در ارتباط میان سلول‌های عصبی، توانایی تغییر اتصالات عصبی، سوخت‌وساز سلولی، جابه‌جایی مواد درون سلول و پاسخ‌های ایمنی مشاهده کردند.

در بخش دیگری از مطالعه، سطح ۲۹۷ پروتئین در نمونه‌های مربوط به افسردگی با گروه کنترل تفاوت داشت. این تغییرات به مسیر‌هایی مربوط بودند که در ارتباط سلول‌های عصبی، انعطاف‌پذیری سیناپسی، تنظیم کلسیم و التهاب نقش دارند.

استرس ممکن است در این شبکه زیستی نقش داشته باشد

یکی از محور‌های مهم دیگر پژوهش، ارتباط میان افسردگی و استرس بود. در افراد مبتلا به افسردگی، میزان استرس شدید در شش ماه پیش از مرگ بیشتر گزارش شده بود. در سلول‌های مغزی نیز تغییراتی در فعالیت ژن‌هایی مشاهده شد که با پاسخ به استرس ارتباط داشتند.

پژوهشگران همچنین تغییراتی در «تنظیم اپی‌ژنتیکی» (epigenetic regulation) مشاهده کردند. اپی‌ژنتیک به تغییراتی گفته می‌شود که نحوه فعال یا غیرفعال‌شدن ژن‌ها را تغییر می‌دهند، بدون آنکه توالی اصلی DNA عوض شود.

این تغییرات می‌توانند تحت تأثیر عوامل مختلفی از جمله استرس قرار بگیرند. در مطالعه جدید، برخی پروتئین‌های دخیل در تنظیم فعالیت ژن‌ها در شرایط استرس نیز دچار تغییر شده بودند.

با این حال، وجود ارتباط میان استرس و تغییرات سلولی به معنی اثبات رابطه علت و معلولی نیست. نمی‌توان از این داده‌ها نتیجه گرفت که استرس به‌تنهایی موجب توقف زایش عصبی شده است یا اینکه تمام تغییرات مشاهده‌شده مستقیماً از تجربه‌های استرس‌زا ناشی شده‌اند.

یک بیماری، چند مسیر زیستی

شاید مهم‌ترین پیام کلی این پژوهش همین باشد: افسردگی احتمالاً یک اختلال زیستی واحد با یک علت مشخص نیست.

محققان مجموعه‌ای از تغییرات را در سلول‌های مختلف و مسیر‌های متفاوت مشاهده کردند؛ از زایش عصبی و ارتباط میان نورون‌ها گرفته تا تنظیم ژن‌ها، پاسخ به استرس، سوخت‌وساز و فعالیت‌های ایمنی.

این مجموعه یافته‌ها با این احتمال سازگار است که افراد مختلف ممکن است با تشخیص یکسان افسردگی، مسیر‌های زیستی متفاوتی را تجربه کنند.

در این نگاه، «افسردگی» ممکن است عنوانی بالینی برای مجموعه‌ای از وضعیت‌های زیستی متفاوت باشد که در نهایت به مجموعه‌ای مشابه از علائم منجر می‌شوند. چنین برداشتی می‌تواند در آینده بر نحوه طبقه‌بندی و درمان اختلالات افسردگی اثر بگذارد.

هنوز نمی‌توان گفت توقف زایش عصبی علت افسردگی است

با وجود اهمیت یافته‌ها، فاصله میان مشاهده یک تغییر زیستی و اثبات علت بیماری بسیار زیاد است. این پژوهش بر بافت مغزی پس از مرگ انجام شده است؛ بنابراین پژوهشگران فقط می‌توانند وضعیت مغز را در یک مقطع زمانی مشاهده کنند. آنها نمی‌توانند با این داده‌ها مشخص کنند که کاهش فعالیت مسیر زایش عصبی پیش از شروع افسردگی ایجاد شده یا در نتیجه آن شکل گرفته است.

از سوی دیگر، بسیاری از اهداکنندگان مبتلا به افسردگی در این مطالعه بر اثر خودکشی جان باخته بودند؛ بنابراین جداکردن کامل تغییرات مربوط به افسردگی از تغییراتی که ممکن است با خودکشی یا شرایط مرتبط با آن ارتباط داشته باشند، امکان‌پذیر نبوده است.

تعداد سلول‌های در حال رشد نیز کم بود و در نتیجه، برخی از یافته‌های ژنتیکی باید با احتیاط تفسیر شوند. خود پژوهشگران نیز تأکید دارند که برای مشخص‌شدن اهمیت بالینی این تغییرات، بررسی آنها در افراد زنده و در مطالعات آینده ضروری است.

مسیر تازه‌ای برای درمان یا فقط یک سرنخ؟

یکی از جذاب‌ترین پرسش‌هایی که این مطالعه ایجاد می‌کند این است که آیا می‌توان مسیر زایش عصبی را دوباره فعال کرد و از این طریق بر افسردگی اثر گذاشت.

از نظر نظری، اگر توقف زایش عصبی بخشی از سازوکار افسردگی باشد، بازگرداندن این فرایند می‌تواند یکی از مسیر‌های درمانی آینده باشد. اما در این مطالعه هیچ درمانی آزمایش نشده است و نتایج نشان نمی‌دهند که افزایش تولید نورون‌های جدید می‌تواند افسردگی را درمان یا از آن پیشگیری کند.

گام بعدی باید بررسی این باشد که آیا همین تغییرات در مغز افراد زنده نیز قابل شناسایی هستند و آیا می‌توان آنها را به شاخص‌های زیستی قابل اندازه‌گیری تبدیل کرد.

چشم‌انداز بلندمدت پژوهشگران، حرکت به سمت طبقه‌بندی دقیق‌تر افسردگی بر اساس ویژگی‌های مولکولی و سلولی آن است؛ رویکردی که می‌تواند در صورت موفقیت، به شناسایی زیرگروه‌های زیستی مختلف افسردگی و طراحی درمان‌های متناسب با آنها کمک کند.

افسردگی؛ اختلالی که باید از درون سلول‌ها شناخته شود

مطالعه منتشرشده در «نیچر مدیسن» (Nature Medicine) نشان می‌دهد که افسردگی در مغز با مجموعه‌ای از تغییرات هم‌زمان همراه است و یکی از آنها می‌تواند اختلال در فرایند شکل‌گیری نورون‌های تازه در هیپوکامپ باشد. پژوهشگران علاوه بر این تغییر، نشانه‌هایی از اختلال در ارتباط عصبی، انعطاف‌پذیری شبکه‌های مغزی، پاسخ به استرس، تنظیم ژن‌ها و فعالیت‌های ایمنی پیدا کرده‌اند.

این یافته هنوز پاسخ نهایی درباره منشأ افسردگی نیست؛ بلکه نقشه‌ای دقیق‌تر از پرسش‌های پیش‌رو در اختیار دانشمندان قرار می‌دهد. اگر پژوهش‌های آینده بتوانند مشخص کنند کدام‌یک از این تغییرات علت، کدام پیامد و کدام عامل تشدیدکننده بیماری هستند، ممکن است درمان افسردگی نیز از رویکرد‌های یکسان برای همه فاصله بگیرد و به سمت درمان‌هایی حرکت کند که بر زیست‌شناسی متفاوت هر بیمار تمرکز دارند.

در این مسیر، مغز دیگر فقط اندامی نیست که در افسردگی «احساس» متفاوتی ایجاد می‌کند؛ خود بافت مغز نیز بخشی از داستان بیماری است؛ و شاید فهم همین تغییرات سلولی، نخستین گام برای بازنویسی شیوه‌ای باشد که علم افسردگی را تعریف و درمان می‌کند.