بازسازی دوباره کلیه با حذف پروتئین ENPP۱

به گزارش مجله خبری نگار،محققان دریافتند پروتئین ENPP۱ که در بافت آسیب‌دیده کلیه افزایش می‌یابد، سلول‌های اطراف محل آسیب را از بازسازی بازمی‌دارد. حذف این پروتئین در آزمایش‌های حیوانی باعث شد کلیه‌ها دوباره به سمت ترمیم حرکت کنند.

چرا کلیه‌ها به جای ترمیم، دچار زخم می‌شوند؟

کلیه‌ها به صورت شبانه‌روزی مواد زائد را از خون فیلتر می‌کنند و همین فعالیت مداوم آنها را در معرض آسیب قرار می‌دهد. کاهش ناگهانی عملکرد کلیه، سالانه میلیون‌ها بیمار را درگیر می‌کند؛ یک بررسی تعداد این موارد را بیش از ۱۳ میلیون مورد در سال اعلام کرده است.

برخی بیماران بهبود پیدا می‌کنند، اما بسیاری از آنها با آسیب دائمی مواجه می‌شوند. هنگامی که بافت کلیه به شدت صدمه ببیند، برخلاف پوست یا کبد، ساختار‌های فعال آن دوباره ساخته نمی‌شوند و جای آنها را بافت سخت اسکار می‌گیرد؛ بافتی که توانایی فیلتر کردن خون را ندارد.

این موضوع سال‌ها یکی از چالش‌های بزرگ پزشکی بوده است. پزشکان می‌توانند علائم بیماری را کنترل کنند، فشار خون را مدیریت کنند و در مراحل پیشرفته از دیالیز یا پیوند کلیه استفاده کنند، اما تاکنون درمانی وجود نداشته که بتواند خود کلیه آسیب‌دیده را به ترمیم وادار کند.

کشف ترمز پنهان ترمیم کلیه با پروتئین ENPP۱

این معما توجه Arjun Deb، دانشمند حوزه قلب و عروق و استاد پزشکی در UCLA را به خود جلب کرد. آزمایشگاه او سال‌ها بررسی کرده است که چرا اندام‌های آسیب‌دیده توانایی ترمیم خود را از دست می‌دهند؛ پژوهش‌هایی که ابتدا روی قلب آغاز شدند.

تمرکز تیم تحقیقاتی روی ENPP۱ قرار گرفت؛ پروتئینی که با مقدار زیاد توسط بافت آسیب‌دیده تولید می‌شود.

در مطالعات مربوط به قلب، پژوهشگران دریافتند این پروتئین باعث تغییرات شیمیایی می‌شود که انرژی لازم برای تقسیم سلولی را از سلول‌های اطراف کاهش می‌دهد.

محققان احتمال دادند همین سازوکار در کلیه نیز وجود داشته باشد. سلول‌های سالم در اطراف زخم تلاش می‌کنند تکثیر شوند و فاصله ایجادشده را پر کنند، اما بخش مرکزی آسیب‌دیده ظاهراً آنها را در حالت توقف نگه می‌دارد؛ مانند یک ترمز داخلی که همراه آسیب ایجاد می‌شود.

بررسی کلیه انسان‌ها برای یافتن نقش ENPP۱

برای بررسی اینکه آیا این فرآیند در انسان نیز رخ می‌دهد، تیم تحقیقاتی نمونه‌های کلیه ۴۴ بیمار را با بافت سالم مقایسه کرد.

نتایج نشان داد کلیه‌های بیمارتر مقدار بیشتری ENPP۱ داشتند و هرچه میزان این پروتئین بالاتر بود، شدت بیماری نیز بیشتر بود.

این الگو برای محققان قابل چشم‌پوشی نبود. بیماری مزمن کلیه یک مشکل نادر نیست؛ یک تحلیل اخیر تعداد مبتلایان جهانی را نزدیک به ۸۰۰ میلیون بزرگسال اعلام کرده و این بیماری را در میان عوامل اصلی مرگ‌ومیر در جهان قرار داده است.

وجود ENPP۱ دقیقاً در مناطقی که بیشترین آسیب را داشتند، یک هدف مشخص برای پژوهشگران ایجاد کرد. اگر این پروتئین فعالیت سیستم ترمیم کلیه را مختل می‌کرد، حذف آن می‌توانست آغاز روند بهبود را ممکن کند.

حذف ژن ENPP۱ و بازگشت عملکرد کلیه در موش‌ها

محققان ابتدا موش‌هایی پرورش دادند که توانایی تولید ENPP۱ را نداشتند. سپس کلیه آنها را با رژیم غذایی سمی و دارو‌های آسیب‌زا تحت فشار قرار دادند. گروه دیگری از موش‌ها با وجود داشتن ENPP۱ همان شرایط را تجربه کردند.

آزمایش خون تمام حیوانات نشان داد شاخص‌های نارسایی کلیه در ابتدا به سرعت افزایش یافت. اما چهار هفته بعد، تفاوت میان دو گروه کاملاً مشخص شد.

موش‌های معمولی همچنان در وضعیت خطرناک باقی ماندند.

موش‌هایی که پروتئین ENPP۱ را نداشتند، کاهش شاخص‌های آسیب کلیوی را نشان دادند.

این کاهش نشانه‌ای از آغاز روند ترمیم بود.

نتایج نشان داد حذف ENPP۱ باعث شد کلیه‌ای که انتظار می‌رفت به سمت تخریب پیش برود، دوباره مسیر بهبود را پیدا کند. این پروتئین تنها یک عامل جانبی آسیب نبود؛ بلکه بخشی از دلیل ماندگار شدن آسیب محسوب می‌شد.

آنتی‌بادی AD-NP۱؛ روشی برای فعال کردن دوباره ترمیم کلیه

حذف ژن یک آزمایش علمی دقیق است، اما درمان مستقیم برای بیماران محسوب نمی‌شود. به همین دلیل تیم تحقیقاتی به سراغ دارویی رفت که پیش‌تر توسعه داده بود.

AD-NP۱ یک آنتی‌بادی ساخته‌شده در آزمایشگاه است که به گونه‌ای طراحی شده تا فقط به ENPP۱ انسانی متصل شود و روی اهداف دیگر اثر نگذارد.

این دارو می‌توانست همان اثر حذف ژن را ایجاد کند، بدون اینکه تغییری در DNA ایجاد شود.

محققان کلیه موش‌های معمولی را آسیب زدند و سپس آنتی‌بادی را به آنها تزریق کردند. هفت روز بعد، حیوانات دریافت‌کننده درمان توانستند خون را بهتر از گروه درمان‌نشده فیلتر کنند.

کاهش تشکیل بافت اسکار در کلیه‌ها مشاهده شد.

تعداد بیشتری از سلول‌ها نشانه‌های بازسازی داشتند.

سلول‌های متوقف‌شده ظاهراً دوباره فعالیت خود را آغاز کردند.

آنچه این نتیجه را مهم‌تر کرد، سرعت اثرگذاری بود. احتمالاً انرژی‌ای که ENPP۱ از سلول‌ها گرفته بود، دوباره در اختیار آنها قرار گرفت، هرچند جزئیات کامل این سازوکار هنوز نیازمند بررسی بیشتر است.

تا پیش از این مطالعه، هیچ پژوهشی نشان نداده بود که یک آنتی‌بادی بتواند کلیه آسیب‌دیده را از مسیر ایجاد زخم به سمت ترمیم هدایت کند.

ارتباط میان ترمیم قلب و کلیه

این کشف کاملاً اتفاقی نبود. دو سال قبل، آزمایشگاه Deb در مقاله‌ای گزارش کرده بود که همین آنتی‌بادی توانسته است عضله قلب موش‌ها را پس از حمله قلبی نجات دهد و سلول‌هایی را که آسیب متوقف کرده بود، دوباره فعال کند.

این شباهت میان دو اندام مختلف، بیش از همه باعث هیجان تیم تحقیقاتی شد.

Deb گفت: «ما دریافتیم همان سازوکار‌هایی که در قلب مشاهده کرده بودیم، در کلیه نیز کاربرد دارند.»

به نظر می‌رسد دو اندام کاملاً متفاوت، پس از آسیب از یک برنامه مشابه و خودتخریب‌کننده استفاده می‌کنند؛ برنامه‌ای که جلوی ترمیم را می‌گیرد.

آینده درمان آسیب کلیه با AD-NP۱

پیش از اینکه هر دارویی وارد مرحله استفاده انسانی شود، باید آزمایش‌های ایمنی را پشت سر بگذارد. AD-NP۱ این مسیر را آغاز کرده است.

در یک مطالعه کنترل‌شده با دوز‌های مختلف، میمون‌ها این آنتی‌بادی را به خوبی تحمل کردند و حتی با افزایش دوز، هیچ نشانه‌ای از سمیت مشاهده نشد.

AD-NP۱ در سپتامبر گذشته تأییدیه FDA را برای نخستین آزمایش انسانی مربوط به قلب دریافت کرد. این نوع آزمایش اولیه بیشتر برای بررسی ایمنی و تعیین دوز انجام می‌شود، نه اثبات اثربخشی نهایی.

Deb قصد دارد برای استفاده از همین روش در درمان کلیه نیز درخواست مشابهی ارائه کند.

برای بیماران، اهمیت این موضوع بسیار زیاد است. آسیب شدید کلیه معمولاً به سمت دیالیز یا قرار گرفتن در فهرست انتظار پیوند پیش می‌رود. دارویی که بتواند اندام را به بازسازی خود ترغیب کند، می‌تواند رویکردی کاملاً متفاوت در پزشکی ایجاد کند.

این مطالعه نشان می‌دهد کلیه آسیب‌دیده فقط توانایی ترمیم خود را از دست نداده است؛ بلکه پروتئینی که خودش تولید می‌کند، فعالانه جلوی ترمیم را می‌گیرد و می‌توان این مانع را برداشت. اکنون پرسش اصلی این است که آیا همین روش در انسان نیز موفق خواهد بود یا خیر.

این مطالعه در مجله علمی Cell Stem Cell منتشر شده است.

سؤالات متداول درباره ترمیم کلیه آسیب‌دیده

آیا کلیه آسیب‌دیده می‌تواند خود را ترمیم کند؟

کلیه برخلاف پوست و کبد معمولاً توانایی محدودی برای بازسازی دارد و بیشتر به سمت ایجاد بافت اسکار پیش می‌رود.

پروتئین ENPP۱ چه نقشی در آسیب کلیه دارد؟

ENPP۱ با کاهش توانایی تقسیم سلولی، روند ترمیم بافت آسیب‌دیده کلیه را متوقف می‌کند.

AD-NP۱ چیست؟

AD-NP۱ یک آنتی‌بادی آزمایشگاهی است که برای اتصال به پروتئین ENPP۱ انسانی طراحی شده است.

آیا درمان AD-NP۱ برای انسان تأیید شده است؟

این روش هنوز در مرحله بررسی‌های اولیه ایمنی قرار دارد و اثربخشی آن در انسان باید در مطالعات آینده مشخص شود.

جمع‌بندی: ترمز ترمیم کلیه ممکن است قابل برداشتن باشد

ترمیم کلیه ممکن است دیگر یک هدف دور از دسترس نباشد. پژوهش جدید نشان می‌دهد پروتئین ENPP۱ می‌تواند مانع فعال شدن دوباره سلول‌های کلیوی شود و هدف قرار دادن آن شاید مسیر جدیدی برای درمان آسیب‌های کلیه ایجاد کند.

ادامه تحقیقات انسانی مشخص خواهد کرد آیا این فناوری می‌تواند به درمانی واقعی برای میلیون‌ها بیمار مبتلا به بیماری‌های کلیوی تبدیل شود. 

منبع: فوت وفن