دانشمندان علل و دسته بندی‌های مقاومت در برابر دارو‌های ضد سرطان را شناسایی کرده‌اند

به گزارش مجله خبری نگار، تمام جهش‌های سرطانی که باعث مقاومت دارویی می‌شوند، در یکی از چهار دسته زیر قرار می‌گیرند. یک مطالعه جدید، جزئیات هر نوع را شرح داده و به شناسایی اهداف دارویی و درمان‌های بالقوه مؤثر خط دوم کمک می‌کند.

در یک مطالعه جدید و در مقیاس بزرگ، محققانی از موسسه Wellcome Sanger، موسسه بیوانفورماتیک اروپایی EMBL (EMBL-EBI)، Open Targets و همکارانش از ویرایش ژن CRISPR برای ترسیم چشم‌انداز ژنتیکی مقاومت دارویی در سرطان، با تمرکز بر سرطان روده بزرگ، ریه و سارکوم یوئینگ، استفاده کردند. این تیم توضیح می‌دهد که چگونه جهش‌های شناخته شده بر مقاومت دارویی تأثیر می‌گذارند و تغییرات جدید DNA را که می‌توانند با جزئیات بیشتری مورد مطالعه قرار گیرند، برجسته می‌کند.

مطالعه‌ای که در مجله Nature Genetics منتشر شده است، تأثیر جهش‌ها بر حساسیت به ۱۰ داروی سرطان را بررسی کرده و درمان‌های مؤثر خط دوم را بر اساس ساختار ژنتیکی فرد شناسایی کرده است.

با درک مکانیسم‌هایی که سرطان از طریق آنها در برابر درمان مقاوم می‌شود، محققان می‌توانند اهداف جدیدی را برای درمان شخصی‌سازی‌شده شناسایی کنند، به درمان بیماران بر اساس ساختار ژنتیکی سرطان آنها کمک کنند، گزینه‌های درمانی خط دوم را برای کسانی که در حال حاضر به آنها مبتلا نیستند، ارائه دهند و به تحقیقات بیشتر در زمینه توسعه دارو‌های نسل بعدی سرطان که می‌توانند از ظهور مقاومت دارویی جلوگیری کنند، کمک کنند.

یکی از چالش‌های عمده در درمان سرطان، مقاومت دارویی است. جهش در سلول‌های سرطانی به این معنی است که با گذشت زمان، آنها کمتر به درمان پاسخ می‌دهند. هنگامی که یک سرطان به درمان اولیه مقاوم می‌شود، درمان‌های بعدی به عنوان درمان‌های خط دوم شناخته می‌شوند و گزینه‌های آنها ممکن است محدود باشد. درک اینکه کدام تغییرات مولکولی باعث مقاومت می‌شوند و چه کاری می‌توان برای رفع این مشکل انجام داد، می‌تواند به ایجاد فرصت‌های جدید و آگاهی از مسیر‌های بالینی برای جهش‌های خاص کمک کند.

با این حال، روش‌های فعلی برای تشخیص جهش‌های مقاومت دارویی نیاز به جمع‌آوری نمونه‌های متعدد از بیماران در مدت زمان طولانی دارد که این فرآیند را بسیار پرزحمت و زمان‌بر می‌کند.

برای جمع‌آوری اطلاعات در مقیاس بزرگ در مورد جهش‌های سرطانی، تیمی از موسسه Wellcome Sanger، EMBL-EBI، Open Targets و همکارانشان از تکنیک‌های پیشرفته ویرایش ژن CRISPR و ژنومیک تک سلولی برای مطالعه اثرات دارو‌های متعدد بر رده‌های سلولی سرطانی انسان و مدل‌های سلولی ارگانوئید استفاده کردند. با ترکیب این تکنیک‌ها، محققان توانستند نقشه‌ای ایجاد کنند که مقاومت دارویی را در سرطان‌ها، با تمرکز ویژه بر روده بزرگ، ریه و سارکوم یوئینگ، نشان می‌دهد. این نقشه اطلاعات بیشتری در مورد مکانیسم‌های مقاومت دارویی نشان می‌دهد، تغییرات DNA را که ممکن است نشانگر‌های زیستی بالقوه برای درمان باشند، برجسته می‌کند و درمان‌های ترکیبی یا ثانویه امیدوارکننده را شناسایی می‌کند.

این تیم دریافت که جهش‌های سرطانی بر اساس تأثیر تغییر DNA به چهار دسته تقسیم می‌شوند. جهش‌های مقاومت دارویی، که به عنوان جهش‌های مقاومت دارویی متعارف نیز شناخته می‌شوند، تغییرات ژنتیکی در یک سلول سرطانی هستند که منجر به کاهش اثربخشی دارو می‌شوند. به عنوان مثال، تغییراتی که به این معنی است که یک دارو دیگر نمی‌تواند به هدف خود در یک سلول سرطانی متصل شود.

جهش‌های اعتیاد به مواد مخدر باعث می‌شوند برخی از سلول‌های سرطانی به جای کشتن خود، از دارو برای رشد استفاده کنند. این تحقیق از استفاده از تعطیلات بدون دارو برای جهش‌های اعتیاد به مواد مخدر، که دوره‌هایی بدون درمان هستند، پشتیبانی می‌کند. این ممکن است به از بین بردن سلول‌های سرطانی با این نوع جهش کمک کند، زیرا سلول‌ها اکنون به درمان وابسته هستند.

جهش‌های محرک، تغییرات ژنتیکیِ افزایش عملکرد هستند که به سلول‌های سرطانی اجازه می‌دهند از مسیر سیگنال‌دهی متفاوتی برای رشد استفاده کنند و از مسیری که ممکن است توسط دارو مسدود شود، اجتناب کنند.

در نهایت، گونه‌های حساس به دارو، جهش‌های ژنتیکی هستند که سرطان را نسبت به درمان‌های خاص حساس‌تر می‌کنند و ممکن است به این معنی باشد که بیمارانی که این تغییرات ژنتیکی را در تومور خود دارند، از دارو‌های خاصی بهره‌مند خواهند شد.

این مطالعه بر روی رده‌های سلولی سرطان روده بزرگ، ریه و سارکوم یوئینگ متمرکز بود، زیرا همه آنها مستعد ایجاد مقاومت هستند و درمان‌های خط دوم محدودی در دسترس دارند. این تیم از ۱۰ داروی سرطانی که در حال حاضر یا تجویز می‌شوند یا تحت آزمایش‌های بالینی قرار دارند، استفاده کرد تا به شناسایی اینکه آیا هر یک از آنها می‌توانند برای مقابله با مقاومت دارویی تغییر کاربری داده شوند یا به صورت ترکیبی استفاده شوند، کمک کند و زمان لازم برای رسیدن به هرگونه درمان بالقوه را در کلینیک کاهش دهد.

درک چهار نوع مختلف تغییرات DNA می‌تواند به هدایت تصمیمات بالینی کمک کند، توضیح دهد که چرا درمان‌ها مؤثر نیستند، از ایده «تعطیلات دارویی» برای برخی از بیماران پشتیبانی کند و به توسعه درمان‌های جدید کمک کند. این دانش همچنین به شرکت‌های داروسازی کمک می‌کند تا تحقیقات در مورد مهارکننده‌های سرطان نسل بعدی را که می‌توانند از مقاومت دارویی بهتر جلوگیری کنند، تسریع کنند.

«متیو کوئلیو»، یکی از نویسندگان این مطالعه از موسسه ولکام سنگر و اوپن تارگتس، گفت: «مقاومت سلول‌های سرطانی در برابر درمان یک مشکل بزرگ است و داشتن روشی سریع برای شناسایی این جهش‌ها در بیماران و درک چگونگی مبارزه با آنها، کلید درمان سرطان است. مطالعه ما جزئیات چگونگی قرار گرفتن جهش‌ها در چهار گروه مختلف را که ممکن است به برنامه‌های درمانی متفاوتی نیاز داشته باشند، شرح می‌دهد. به عنوان مثال، اگر جهش‌هایی برای اعتیاد به مواد مخدر وجود داشته باشد، قطع درمان ممکن است مفید باشد. با استفاده از تکنیک‌های پیشرفته ژنتیکی، ما شروع به ایجاد روشی سریع و در مقیاس بزرگ برای درک مقاومت دارویی کرده‌ایم و امیدواریم اهداف جدیدی برای درمان خط دوم پیدا کنیم.»

«ماگدالنا استراوس»، یکی از نویسندگان این مطالعه از دانشگاه اکستر، گفت: «با ترکیب ویرایش ژن CRISPR پیشرفته و تکنیک‌های تک سلولی با یادگیری ماشینی آماری، توانستیم تصویر دقیقی از مکانیسم‌های خاصی که هر یک از جهش‌های منفرد مورد مطالعه ما بر پاسخ دارویی تأثیر می‌گذارند، به دست آوریم. چارچوب عملکردی که ما ایجاد کردیم به محققان این امکان را می‌دهد که نقشه کاملی از تغییرات رایج DNA که در طول درمان سرطان مشاهده می‌شود را کنار هم قرار دهند و به دانش جمعی ما بیفزایند. همچنین جهش‌هایی را که می‌توانند به عنوان نشانگر‌های زیستی استفاده شوند، برجسته می‌کند و سلول‌های سرطانی را که به درمان‌های خاص حساس‌تر هستند، شناسایی می‌کند که می‌تواند به آگاهی‌بخشی در مورد آزمایش‌های بالینی آینده کمک کند.»

متیو گارنت، یکی از نویسندگان این مطالعه از موسسه ولکام سنگر و اوپن تارگتس، گفت: «تا قبل از این مطالعه، درک جامعی از چرایی و چگونگی ایجاد مقاومت دارویی در سرطان دشوار بوده است. این مطالعه ما را یک قدم به توانایی تطبیق درمان‌های ترکیبی یا خط دوم با ساختار ژنتیکی فرد نزدیک‌تر می‌کند تا اطمینان حاصل شود که درمان‌ها تا حد امکان مؤثر و شخصی‌سازی‌شده هستند. علاوه بر این، ما معتقدیم که رویکرد سیستم‌های جدید ما برای درک مکانیسم‌های ژنتیکی مقاومت در برابر دارو‌های جدید در آینده مهم خواهد بود. این می‌تواند حتی قبل از ظهور مقاومت در کلینیک کمک کند و این بینش‌های اولیه می‌تواند توسعه درمان‌های سرطان را بهبود بخشد.»