دانشمندان مکانیسم ارتباط باکتری‌های روده با سرطان روده بزرگ را کشف کردند

به گزارش مجله خبری نگار، روده انسان محل زندگی میلیارد‌ها باکتری است که بیشتر آنها هیچ خطری برای سلامتی ندارند. با این حال، برخی از میکروارگانیسم‌ها می‌توانند موادی تولید کنند که به بافت آسیب می‌رسانند و عملکرد اندام‌ها را مختل می‌کنند. دانشمندان نزدیک به دو دهه است که در حال مطالعه ارتباط بین یکی از این باکتری‌ها و ایجاد سرطان روده بزرگ هستند، اما نتوانسته‌اند مشخص کنند که سم آن چگونه به سلول‌های روده حمله می‌کند. اکنون، محققان پروتئینی را کشف کرده‌اند که به آن کمک می‌کند تا به بافت بچسبد. ایزوستیا در مورد چگونگی اختلال در دفاع روده توسط این باکتری و اینکه چرا این امر ممکن است در تشکیل تومور نقش داشته باشد، گزارش می‌دهد.

باکتری‌های مرتبط با رشد تومور

محققان دانشگاه جان هاپکینز و دانشکده پزشکی هاروارد باکتری باکتروئیدس فراژیلی را مورد مطالعه قرار دادند. این باکتری می‌تواند در روده تقریباً ۲۰ ٪ از افراد سالم وجود داشته باشد. وجود آن به تنهایی به معنای ابتلای فرد به سرطان نیست: این خطر توسط سویه‌های خاصی که سم BFT تولید می‌کنند، ایجاد می‌شود.

دانشمندان از سال ۲۰۰۹ از ارتباط بین این ماده و آسیب به مخاط روده بزرگ و تشکیل تومور مطلع بوده‌اند. در آزمایش‌های قبلی، محققان دریافتند که این سم، پروتئین E-cadherin را که به نگه‌داشتن سلول‌های مجاور در کنار هم کمک می‌کند، مختل می‌کند. این امر یکپارچگی سد روده را مختل می‌کند و به مواد مضر و باکتری‌ها اجازه می‌دهد تا به بافت اطراف نفوذ کنند.

با این حال، یک سوال باقی ماند: اگر این سم E-cadherin را هدف قرار می‌دهد، چرا مستقیماً به آن متصل نمی‌شود؟ یک تیم تحقیقاتی به رهبری سینتیا سیرز در مطالعه جدیدی که در مجله Nature منتشر شد، پاسخ را یافتند.

برای یافتن حلقه‌ی گمشده، دانشمندان از فناوری CRISPR استفاده کردند. آنها به ترتیب ژن‌های مختلف را در سلول‌های اپیتلیال روده بزرگ غیرفعال کردند و آزمایش کردند که کدام یک از آنها برای چسبیدن سم به بافت و آسیب رساندن به آن لازم است.

محققان توجه ویژه‌ای به ژن مسئول تولید پروتئین کلودین-۴ داشتند. این ژن در تشکیل اتصالات محکم بین سلول‌های مجاور نقش دارد و به حفظ یکپارچگی سد روده کمک می‌کند. هنگامی که دانشمندان این ژن را غیرفعال کردند، سم BFT اتصال به سلول‌ها را متوقف کرد و دیگر نتوانست به E-cadherin حمله کند.

بنابراین، مشخص شد که کلودین-۴ یک نقطه اتصال منحصر‌به‌فرد برای سم باکتریایی است. BFT ابتدا به این پروتئین متصل می‌شود، که سپس به آن اجازه می‌دهد تا روی E-cadherin عمل کند. در آزمایش‌های آزمایشگاهی، محققان همچنین تأیید کردند که مولکول‌های سم و کلودین-۴ مستقیماً با یکدیگر تعامل دارند و یک کمپلکس پایدار تشکیل می‌دهند.

تنظیم دقیق سنجش و اعتبارسنجی رویکرد مدتی طول کشید، اما به محض اینکه توانستیم غربالگری را انجام دهیم، کلودین-۴ به عنوان برنده‌ی قطعی و بی‌چون و چرا ظاهر شد. لحظه‌ی هیجان‌انگیزی بود.

استراتژی غیرمعمول یک سم باکتریایی

کلودین-۴ محققان را شگفت‌زده کرد، زیرا آنها انتظار داشتند پروتئینی مرتبط با سیگنال‌دهی درون سلولی را در میان گیرنده‌های بالقوه پیدا کنند. چنین مولکول‌هایی به سلول‌ها کمک می‌کنند تا به تغییرات محیطی پاسخ دهند. با این حال، پروتئین کشف شده عملکرد متفاوتی دارد: این پروتئین ارتباطات فیزیکی بین سلول‌های مجاور را حفظ می‌کند.

سم BFT یک پروتئاز است - آنزیمی که پروتئین‌های دیگر را تجزیه می‌کند. معمولاً چنین موادی مستقیماً روی اهداف خود عمل می‌کنند. در این مورد، سم ابتدا باید به یک پروتئین گیرنده خاص متصل شود تا به E-cadherin برسد و به آن آسیب برساند. به گفته محققان، مکانیسم عمل مشابهی قبلاً برای سایر سموم شناسایی نشده بود.

برای تأیید برهمکنش مولکولی، تیم جانز هاپکینز با زیست‌شناسان ساختاری از مؤسسه زیست‌شناسی مولکولی در بارسلونا همکاری کرد. آنها با استفاده از اندازه‌گیری‌های برهمکنش مولکولی، نشان دادند که BFT و کلودین-۴ یک کمپلکس محکم به هم پیوسته تشکیل می‌دهند که در آن به ازای هر مولکول پروتئین گیرنده، یک مولکول سم وجود دارد.

وقتی این سم، E-cadherin را مختل می‌کند، سلول‌ها برخی از اتصالات خود را با یکدیگر از دست می‌دهند و سد روده ضعیف‌تر می‌شود. این امر می‌تواند نفوذ باکتری‌ها و سایر مواد را به بافت‌های اطراف تسهیل کرده و فرآیند‌های التهابی را تحریک کند. التهاب طولانی مدت، به نوبه خود، می‌تواند شرایط مساعدی را برای تشکیل تومور ایجاد کند.

با این حال، وجود باکتریوئید فراژیلیس در روده‌ها لزوماً به این معنی نیست که فرد به سرطان مبتلا خواهد شد. سویه خاص باکتری و توانایی آن در تولید سم BFT مهم است. علاوه بر این، ایجاد سرطان روده بزرگ به عوامل متعددی بستگی دارد، بنابراین مکانیسم کشف شده را نمی‌توان تنها علت بیماری دانست.

نویسندگان این مطالعه خاطرنشان می‌کنند که این کشف به توضیح گام مهمی در تعامل سم باکتریایی با سلول‌های روده کمک می‌کند. با این حال، دانشمندان هنوز باید ساختار سه‌بعدی دقیق کمپلکس BFT-claudin-۴ را درک کنند. محققان همچنین تأکید می‌کنند که نتایج آزمایشگاهی مکانیسم بیولوژیکی را آشکار می‌کند، اما به خودی خود به ما اجازه نمی‌دهد تعیین کنیم که این مکانیسم چند وقت یکبار منجر به ایجاد تومور در انسان می‌شود.