چرا GLP-۱‌ها برای برخی از افراد کار نمی‌کنند؟

به گزارش مجله خبری نگار، دارو‌های مبتنی بر GLP-۱ نیز گروهی از دارو‌ها هستند که عملکرد این هورمون را در بدن تقلید می‌کنند. این هورمون به‌طور طبیعی پس از غذا خوردن ترشح می‌شود و با کاهش اشتها، کند کردن تخلیه معده و افزایش ترشح انسولین، کنترل قند خون، افزایش اثر رژیم‌های لاغری و کاهش وزن کمک می‌کند.

این دسته از دارو‌ها ابتدا برای درمان دیابت نوع ۲ ساخته شده‌اند، اما امروزه یکی از روش‌های لاغری هستند.

طبق تحقیقات جدید، برخی از گونه‌های ژنتیکی که حدود ۱۰ درصد از جمعیت را شامل می‌شوند، می‌توانند درمان‌های GLP-۱ دیابت نوع ۲ مانند اوزمپیک (Ozempic) و ویگووی (Wegovy) را کم‌اثرتر کنند.

این درمان‌ها به نام هورمون «پپتید-۱ شبه گلوکاگون» (GLP-۱) که آن را شبیه‌سازی می‌کنند، نام‌گذاری شده‌اند. در مورد دیابت، این به معنای تنظیم قند خون با افزایش انسولین و کاهش سرعت هضم است.

با این حال، تأثیر دارو‌های GLP-۱ بر افراد مبتلا به دیابت نوع ۲ می‌تواند به طور قابل توجهی متفاوت باشد. تیم بین‌المللی محققان پشت این مطالعه جدید می‌خواستند ببینند که آیا ژنتیک ممکن است نقشی داشته باشد یا خیر.

دانشمندان برای بررسی این موضوع بر روی آنزیمی به نام «پپتیدیل گلیسین آلفا آمیداتینگ مونواکسیژناز» (PAM) و ژنی که آن را رمزگذاری می‌کند، تمرکز کرد.

حدود یک نفر از هر ۱۰ نفر، حامل گونه‌هایی از ژن PAM هستند که می‌توانند در فعال‌سازی هورمون‌ها، از جمله GLP-۱ اختلال ایجاد کنند. گونه‌های PAM همچنین در افراد مبتلا به دیابت شایع‌تر هستند.

ماهش اوماپاتیسیوام (Mahesh Umapathysivam)، متخصص غدد درون‌ریز از دانشگاه آدلاید استرالیا می‌گوید: وقتی بیماران را در کلینیک دیابت درمان می‌کنم، تنوع زیادی در پاسخ به این دارو‌های مبتنی بر GLP-۱ می‌بینم و پیش‌بینی این پاسخ از نظر بالینی دشوار است. این اولین گام در توانایی استفاده از آرایش ژنتیکی فرد برای کمک به بهبود این فرآیند تصمیم‌گیری است.

محققان در تجزیه و تحلیل خود، ۱۹ نفر با گونه ژن PAM به نام p.S۵۳۹W را با ۱۹ نفر گروه کنترل همسان مقایسه کردند و بررسی کردند که بدن آنها چگونه مصرف یک نوشیدنی شیرین را تحمل می‌کند.

به طور شگفت‌آوری، افراد دارای این گونه، فراوانی GLP-۱ را در سیستم خود نشان دادند. معلوم شد که p.S۵۳۹W باعث ایجاد مقاومت در برابر GLP-۱ می‌شود و مانع از پردازش صحیح هورمون توسط بدن می‌شود.

آنا گلوین (Anna Gloyn)، متخصص غدد درون‌ریز از دانشگاه استنفورد می‌گوید: با وجود اینکه افراد دارای گونه PAM سطح بالاتری از GLP-۱ در گردش خون داشتند، ما هیچ مدرکی دال بر فعالیت بیولوژیکی بالاتر ندیدیم. آنها سطح قند خون خود را سریع‌تر کاهش نمی‌دادند. برای داشتن همان اثر بیولوژیکی، به GLP-۱ بیشتری نیاز بود، به این معنی که آنها در برابر GLP-۱ مقاوم بودند.

این تغییر بسیار غیرمنتظره بود، محققان آزمایش‌های بیشتری را روی مدل‌های موش با ژن PAM غیرفعال انجام دادند. این به معنای عدم وجود آنزیم PAM بود و موش‌ها نیز علائم مقاومت به GLP-۱ را نشان دادند، به طوری که قند خون با وجود سطح بالای GLP-۱ تنظیم نشده باقی ماند.

این تیم به این کار نیز بسنده نکرد. گام بعدی تجزیه و تحلیل آزمایش‌های بالینی بود که در مجموع ۱۱۱۹ شرکت‌کننده را پوشش می‌داد تا ببینند آیا افرادی که گونه‌های خاصی از PAM دارند، واکنش کمتری به دارو‌های GLP-۱ نشان می‌دهند یا خیر.

باز هم یافته‌ها از این ایده که این گونه‌های ژنتیکی منجر به مقاومت به GLP-۱ می‌شوند، پشتیبانی کردند. بدین ترتیب، کسانی که گونه‌های استاندارد ژن PAM را داشتند، نسبت به کسانی که نداشتند، واکنش بهتری به داروی GLP-۱ نشان دادند. این ارتباط با سایر دارو‌های دیابت آزمایش شده مشاهده نشد.

در اینجا زمینه زیادی برای تحقیقات آینده وجود دارد. مکانیسم‌های دقیقی که مانع از تأثیر دارو‌های GLP-۱ می‌شوند، هنوز باید بررسی شوند.

محققان همچنین می‌توانند رابطه بین ژن‌های PAM و دارو‌های GLP-۱ تجویز شده برای کاهش وزن را بررسی کنند، که معمولاً به معنای دوز بالاتر است.

به طور بالقوه، آزمایش‌های ژنتیکی اکنون می‌توانند به تعیین اینکه آیا درمان‌های GLP-۱ برای افراد مبتلا به دیابت نوع ۲ مؤثر خواهد بود یا خیر، کمک کنند. به این معنی که زمان و هزینه کمتری برای دارو‌هایی که مؤثر نخواهند بود، هدر می‌رود.

همچنین می‌تواند فرصت‌هایی برای اصلاح دارو‌های GLP-۱ به نحوی برای دور زدن تأثیرات این گونه‌های ژن PAM وجود داشته باشد، اما هنوز در این زمینه در مراحل اولیه هستیم.

گلوین می‌گوید: جمع‌آوری داده‌های ژنتیکی در مورد شرکت‌کنندگان توسط شرکت‌های داروسازی بسیار رایج است. برای دارو‌های جدیدتر GLP-۱، بررسی این موضوع که آیا واریانت‌های ژنتیکی مانند واریانت‌های PAM وجود دارند که پاسخ ضعیف به دارو‌ها را توضیح می‌دهند، مفید خواهد بود.

وی افزود: یک دسته کامل از دارو‌ها وجود دارند که حساس‌کننده انسولین هستند، بنابراین شاید بتوانیم دارو‌هایی را توسعه دهیم که به افراد اجازه دهند به GLP-۱‌ها حساس شوند یا فرمولاسیون‌هایی از GLP-۱، مانند نسخه‌های طولانی‌اثرتر پیدا کنیم که از مقاومت GLP-۱ جلوگیری کنند.