شناسایی شکل ژنتیکی جدید آلزایمر در افراد دارای عامل خطر مشترک

به گزارش مجله خبری نگار/به ارث بردن دو نسخه از یک نوع خاص از ژن به نام آپولیپوپروتئین E۴ (APOE۴) به میزان زیادی خطر ابتلا به بیماری آلزایمر را در مراحل بعدی زندگی افزایش می‌دهد. یک مطالعه جدید نشان داده است که افرادی که دو نسخه از APOE۴ دارند، اگر به اندازه کافی عمر کنند، تقریباً مطمئناً به بیماری آلزایمر مبتلا می‌شوند. این یافته‌ها نشان می‌دهد که داشتن دو نسخه نه تنها یک عامل خطر، بلکه علت اصلی این بیماری است، به این معنی که می‌توان آن را یک شکل ژنتیکی متمایز از آلزایمر در نظر گرفت. این مطالعه در مجله Nature Medicine منتشر شده است.

در تجزیه و تحلیل بیش از ۱۳۰۰۰ نفر، محققانی از اسپانیا و ایالات متحده دریافتند که ۹۵ درصد از افراد بالای ۶۵ سال که دو نسخه از ژن APOE۴ دارند، در مایع مغزی نخاعی خود نشانگر‌های بیولوژیکی دارند که مشخصه نوع ژنتیکی بیماری آلزایمر است.

آلبرتو لیئو، نویسنده‌ی این مطالعه از موسسه‌ی تحقیقاتی سنت پائو در بارسلونا، می‌گوید: «داده‌ها به وضوح نشان می‌دهند که داشتن دو نسخه از ژن APOE۴ نه تنها خطر ابتلا را افزایش می‌دهد، بلکه شروع بیماری آلزایمر را نیز پیش‌بینی می‌کند و نیاز به استراتژی‌های پیشگیرانه‌ی خاص را تقویت می‌کند.»

جهش در سه ژن دیگر به عنوان عامل بیماری آلزایمر اتوزومال غالب زودرس (ADAD) شناخته شده است. تصور می‌شود که یک کپی اضافی از یکی از این ژن‌ها، APP، در بیش از نیمی از افراد مبتلا به سندرم داون در ایجاد بیماری آلزایمر نقش دارد.

اما این موارد ارثی با شروع زودرس نادر هستند. اکثر موارد بیماری آلزایمر به صورت پراکنده در مراحل بعدی زندگی و بدون علت ژنتیکی شناخته شده رخ می‌دهند. ژن APOE، به ویژه گونه APOE۴، یکی از عوامل خطر شناخته شده برای بیماری آلزایمر با شروع دیررس است.

پیشرفت متوالی اشکال ارثی و زودرس آلزایمر، تا حدودی چگونگی پیشرفت نسخه‌های بعدی این بیماری را روشن کرده است. لیو و همکارانش می‌خواستند این تغییرات را با افرادی که نسخه‌هایی از APOE۴ را دارند، مقایسه کنند.

آنها نمونه‌های مغز پس از مرگ ۳۲۹۷ اهداکننده در مرکز ملی هماهنگی بیماری آلزایمر، و همچنین اسکن‌های مغزی و داده‌های نشانگر زیستی ۱۰۰۳۹ بیمار در پنج گروه بالینی را تجزیه و تحلیل کردند. داده‌های پس از مرگ شامل ۲۷۳ نفر با دو نسخه از APOE۴ و گروه‌های بالینی شامل ۵۱۹ نفر بود.

بیشتر مطالعات، افراد دارای یک یا دو کپی از APOE۴ را در یک گروه قرار می‌دهند، اما تجزیه و تحلیل نشان داد افرادی که دو کپی از این نشانگر زیستی دارند، الگوی تغییرات نشانگر زیستی مشابه با آنچه در ADAD و سندرم داون دیده می‌شود، دارند، نه افرادی که یک کپی از APOE۴ دارند. افرادی که دو کپی دارند، همچنین تغییرات خاصی در اندازه مناطق مغزی مرتبط با حافظه داشتند که ممکن است بر روند بیماری آلزایمر تأثیر بگذارد.

با شروع سن ۵۵ سالگی، اکثر افرادی که دو کپی از APOE۴ داشتند، نسبت به افرادی که دو کپی از یک نوع متفاوت و کم‌خطرتر APOE به نام APOE۳ داشتند، سطوح بالاتری از نشانگر‌های زیستی بیماری آلزایمر داشتند. زمانی که افراد دارای دو کپی از APOE۴ به ۶۵ سالگی رسیدند، تقریباً همه آنها سطوح غیرطبیعی آمیلوئید در مایع نخاعی خود داشتند.

در بیماری آلزایمر، بتا آمیلوئید و تاو، پروتئین‌های ضروری برای عملکرد مغز، سمی شده و به هم می‌چسبند. پلاک‌های آمیلوئید در قسمت بیرونی نورون‌ها توده‌هایی تشکیل می‌دهند، در حالی که تاو‌های درهم تنیده به آنها از داخل آسیب می‌رسانند.

«خوان فورتئا»، متخصص مغز و اعصاب در موسسه تحقیقاتی سنت پائو و نویسنده اول این مقاله می‌گوید: «این ژن بیش از ۳۰ سال است که شناخته شده است و ارتباط آن با خطر بیشتر ابتلا به بیماری آلزایمر مشخص شده بود. اما اکنون می‌دانیم که تقریباً همه افرادی که این ژن کپی شده را دارند، به بیماری آلزایمر بیولوژیکی مبتلا می‌شوند. این مهم است، زیرا آنها ۲ تا ۳ درصد از جمعیت را تشکیل می‌دهند.»

آنها همچنین دریافتند که هموزیگوت‌های APOE۴ حدود ۶۵ سالگی، حدود یک دهه زودتر از افرادی که انواع دیگری از ژن APOE را دارند، علائم را تجربه می‌کنند.

ویکتور مونتال، زیست‌شناس مولکولی، می‌گوید: «این نتایج اهمیت پایش هموزیگوت‌های APOE۴ را از سنین پایین برای اقدامات پیشگیرانه برجسته می‌کند.»

محققان اکنون آلزایمر را به عنوان یک بیماری بیولوژیکی می‌دانند که حتی اگر هیچ علائم بالینی وجود نداشته باشد، می‌توان آن را با استفاده از نشانگر‌های زیستی تشخیص داد. اگرچه هیچ درمانی برای مرحله پیش از بروز علائم بیماری وجود ندارد، اما این اطلاعات جدید ممکن است به دانشمندان در توسعه برخی از آنها کمک کند.

بیشتر بیماران از نژاد اروپایی بودند، بنابراین مطالعات بیشتری در جمعیت‌های مختلف مورد نیاز است. اگر هموزیگوت بودن APOE۴ به عنوان یک شکل ژنتیکی از بیماری آلزایمر طبقه‌بندی شود، می‌تواند نحوه طراحی آزمایش‌های بالینی را تغییر دهد و تنها در ایالات متحده، میلیون‌ها نفر می‌توانند قبل از بروز علائم زوال شناختی، مبتلا به بیماری آلزایمر تشخیص داده شوند.

نویسندگان می‌نویسند: «این مطالعه به این نتیجه رسید که هموزیگوت‌های APOE۴ نشان‌دهنده‌ی نوعی ژنتیکی از بیماری آلزایمر هستند که نشان‌دهنده‌ی نیاز به استراتژی‌های پیشگیری، آزمایش‌های بالینی و درمان‌های فردی است.»