دانشمندان انسداد متابولیکی را کشف کردند که مانع درمان سرطان می‌شود

به گزارش مجله خبری نگار، سیستم ایمنی هدف اصلی در درمان سرطان است. مهارکننده‌های نقاط بازرسی ایمنی و درمان با سلول‌های T CAR می‌توانند نتایج بسیاری از سرطان‌ها را به طور قابل توجهی بهبود بخشند. اما برای حدود ۷۰٪ از بیماران، این درمان‌ها مؤثر نیستند.

محققان مرکز سرطان روگل دانشگاه میشیگان دلیل اصلی عدم پاسخ برخی از سرطان‌ها به ایمونوتراپی را کشف کرده‌اند: یک ناقل متابولیت در ریزمحیط تومور که نوع کلیدی مرگ سلول‌های تومور را که جزئی جدایی‌ناپذیر از پاسخ ایمنی است، مسدود می‌کند.

ویپینگ زو، نویسنده ارشد مطالعه از مرکز سرطان روگلج، گفت: «سلول‌های تومور مکانیسم‌های متابولیکی خود را برای فرار از ایمونوتراپی تطبیق می‌دهند. درک چگونگی عملکرد این مکانیسم‌های مقاومت ایمنی می‌تواند اهداف جدیدی را برای بهبود ایمونوتراپی فراهم کند تا بتواند به بیماران بیشتری سود برساند. کشف ما گامی در این مسیر است.»

محققان SLC۱۳A۳ را به عنوان ناقل متابولیت ایتاکونات در سلول‌های تومور شناسایی کردند که سلول را در برابر فروپتوز، نوعی مرگ سلولی تنظیم‌شده، مقاوم می‌کند. زو و همکارانش اولین کسانی بودند که در دو مقاله قبلی گزارش دادند که فروپتوز تنظیم‌شده توسط سیستم ایمنی در سلول‌های تومور رخ می‌دهد و نقش کلیدی در ایمونوتراپی سرطان ایفا می‌کند.

در مطالعه جدیدی که در Cancer Cell منتشر شده است، دانشمندان دریافتند که سطح بالای SLC۱۳A۳ در نمونه‌های تومور بیمار با پاسخ ضعیف به ایمونوتراپی و بقای کلی ضعیف بیمار مرتبط است. آنها این موضوع را در نمونه‌های تومور بیماران مبتلا به انواع مختلف سرطان از چندین موسسه آزمایش کردند.

محققان سپس نتایج را در مدل‌های موشی حامل تومور که در آنها تومور SLC۱۳A۳ حذف شده بود، تأیید کردند. حذف SLC۱۳A۳ منجر به کاهش رشد و پیشرفت تومور شد، در حالی که بازیابی SLC۱۳A۳ باعث پیشرفت تومور شد. آنها همچنین افزایش سلول‌های ایمنی را در موش‌هایی که تومور SLC۱۳A۳ در آنها برداشته شده بود، در مقایسه با موش‌هایی که SLC۱۳A۳ را بیان می‌کردند، مشاهده کردند.

محققان با برداشتن یک گام فراتر، مکانیسمی را که این امر را هدایت می‌کند، کشف کردند: سلول‌های تومور از SLC۱۳A۳ برای جذب متابولیتی به نام ایتاکونات استفاده می‌کنند. سپس ایتاکونات مکانیسم مقاومت به فروپتوز را تحریک می‌کند و سلول‌های تومور را در برابر مرگ سلولی فروپتوز مقاوم می‌کند و در نتیجه در برابر ایمونوتراپی مقاوم می‌شوند.

ایتاکونات توسط ماکروفاژ‌ها در ریزمحیط تومور تولید می‌شود، که نشان می‌دهد یک ارتباط متقابل مضر بین ماکروفاژ‌ها و سلول‌های تومور از طریق SLC۱۳A۳ وجود دارد.

محققان با همکاری شائومنگ وانگ و تیمش، یک مدل ساختاری از SLC۱۳A۳ ایجاد کردند تا یک مهارکننده بالقوه به نام SLC۱۳A۳i را غربالگری و شناسایی کنند که می‌تواند از جذب ایتاکونات توسط سلول‌های تومور جلوگیری کرده و مقاومت به فروپتوز را معکوس کند. آنها این مهارکننده را در موش‌ها به عنوان یک مونوتراپی و در ترکیب با یک مهارکننده ایست بازرسی ایمنی آزمایش کردند. مهارکننده SLC۱۳A۳ به تنهایی مقاومت به فروپتوز را معکوس کرده و سرطان را در موش‌ها درمان کرد. در ترکیب، این دو مهارکننده پیشرفت تومور را مسدود کرده و اثربخشی درمان ایمنی را در موش‌ها افزایش دادند.

زو گفت: «مطالعات ما نشان می‌دهد که SLC۱۳A۳ نقش کلیدی در شکل‌دهی سرنوشت سلول‌های تومور و اثربخشی ایمونوتراپی سرطان دارد. SLC۱۳A۳ یک هدف امیدوارکننده برای توسعه مهارکننده‌های SLC۱۳A۳ با کاربرد بالینی است که می‌تواند ایمونوتراپی را برای بیماران بیشتری مؤثرتر کند.»