پروتئین «ترمز» می‌تواند به توسعه درمان‌های جدید سرطان کمک کند

به گزارش مجله خبری نگار، برخی از سرطان‌ها پروتئین‌هایی را که به عنوان "ترمز" سیستم ایمنی بدن ما عمل می‌کنند، می‌ربایند و از آنها برای ایجاد نوعی سپر در برابر شناسایی توسط سیستم ایمنی استفاده می‌کنند. درمان‌های ایمونوتراپی توسعه یافته‌اند که این "ترمزها" را خاموش می‌کنند و به بدن ما اجازه می‌دهند به سلول‌های سرطانی خارجی حمله کند.

برای پیشرفت بیشتر این درمان‌ها، محققان دانشگاه استنفورد و دانشگاه نیویورک ساختار جدیدی از یکی از این پروتئین‌های مهارکننده، LAG-۳، را منتشر کرده‌اند. کار آنها جزئیات کلیدی ساختار مولکول و همچنین اطلاعاتی در مورد نحوه عملکرد پروتئین LAG-۳ ارائه می‌دهد.

اگرچه بیش از دوازده داروی ایمونوتراپی که LAG-۳ را هدف قرار می‌دهند در حال توسعه هستند و یکی از آنها قبلاً توسط FDA تأیید شده است، اما دانش ما در مورد ساختار و عملکرد LAG-۳ هنوز ناقص است.

پروفسور جنیفر کوچران، یکی از نویسندگان مطالعه‌ای که جزئیات LAG-۳ را شرح می‌دهد و در مجله Proceedings of the National Academy of Sciences منتشر شده است، گفت: «با توجه به میزان زمان و منابعی که صرف توسعه درمان‌هایی می‌شود که LAG-۳ را هدف قرار می‌دهند، جای تعجب است که ما هنوز درک کاملی از نحوه عملکرد این پروتئین نداریم.»

شاید گرفتن تصویری واضح از یک پروتئین کار مهمی به نظر نرسد، اما وقتی صحبت از پروتئین‌ها می‌شود، شکل اغلب از عملکرد پیروی می‌کند. اگر بدانید یک پروتئین در سطح اتمی چگونه به نظر می‌رسد، می‌توانید شروع به درک چگونگی تعامل آن با سایر مولکول‌ها کنید و آزمایش‌هایی را برای فهمیدن نحوه عملکرد آن انجام دهید. مطالعاتی از این دست برای توسعه دارو‌هایی که می‌توانند به طور بهینه عملکرد هدف خود را مسدود کنند، بسیار مهم هستند.

پروتئین‌هایی مانند LAG-۳، که ایست‌های بازرسی ایمنی نامیده می‌شوند، برای جلوگیری از حمله سیستم ایمنی بدن ما به چیز‌هایی که نباید، وجود دارند. در تئوری، سیستم ایمنی بدن ما باید به طور طبیعی سلول‌های تومور را به عنوان عامل خارجی تشخیص دهد. اما یک سپر پروتئینی ایست بازرسی می‌تواند در برابر سرطان محافظت کند.

ایمونوتراپی‌های مدرن دارو‌های شیمیایی نیستند، بلکه آنتی‌بادی‌های آزمایشگاهی هستند که به قسمت‌های خاصی از این نقاط بازرسی متصل می‌شوند و اساساً آنها را خاموش می‌کنند. پس از خاموش شدن نقطه بازرسی، سیستم ایمنی بدن ما می‌تواند دوباره سرطان را تشخیص داده و آن را هدف قرار دهد.

درمان‌های آنتی‌بادی که دو پروتئین ایست بازرسی، CTLA-۴ و PD-۱، را هدف قرار می‌دهند، قبلاً تأیید شده‌اند. هر دو سیستم ایمنی ما را خاموش می‌کنند، اما به روش‌های مختلف. از آنجایی که CTLA-۴ و PD-۱ اولین پروتئین‌های ایست بازرسی کشف شده بودند، به خوبی مورد مطالعه قرار گرفته‌اند و رویکرد‌های مختلف برای مهار آنها برای درمان سرطان، جایزه نوبل فیزیولوژی یا پزشکی ۲۰۱۸ را برای دانشمندان به ارمغان آورد.

جک سیلبرستین، دانشجوی دکترای ایمونولوژی استنفورد که رهبری این کار را بر عهده داشت، گفت: به نظر می‌رسد LAG-۳ به شیوه‌ای بسیار متفاوت عمل می‌کند. دانشمندان امیدوارند که این تفاوت‌ها بتواند آن را به هدفی بهتر یا اضافی برای درمان انواع خاصی از سرطان تبدیل کند.

سیلبرشتاین گفت، به همین دلیل، «در این زمینه هیجان زیادی وجود داشت. گروه‌ها بدون درک کامل از نحوه عملکرد LAG-۳ یا این آنتی‌بادی‌ها، برای ایجاد آنتی‌بادی علیه LAG-۳ عجله کردند.»

سیلبرشتاین و همکارانش، از جمله اعضای مرکز دانش ساختار ماکرومولکولی ChEM-H استنفورد و آزمایشگاه شتاب‌دهنده ملی SLAC، کار بر روی ساختار LAG-۳ را در سال ۲۰۱۹ آغاز کردند. ساختار LAG-۳ توسط گروه دیگری در سال ۲۰۲۲ منتشر شد و اولین بینش را در مورد ساختار پروتئین LAG-۳ ارائه داد، اما فاقد جزئیات مهمی در مورد مولکول‌های قندی کلیدی برای عملکرد LAG-۳ و همچنین اطلاعات دقیقی در مورد چگونگی ارتباط ساختار LAG-۳ با فعالیت بیولوژیکی آن بود.

وقتی سیلبرشتاین برای اولین بار این پروژه را آغاز کرد، «من به سرعت متوجه شدم که چرا هیچ ساختار منتشر شده‌ای وجود ندارد. کار با این پروتئین بسیار دشوار است.»

و روشی که سیلبرشتاین برای بدست آوردن ساختار استفاده کرد، که کریستالوگرافی اشعه ایکس نام دارد، فوق‌العاده ظریف است. ابتدا، سیلبرشتاین مجبور بود کریستالی را که کاملاً از پروتئین LAG-۳ ساخته شده بود، رشد دهد. سپس، با همکاری ایریمپان متیوز از آزمایشگاه شتاب‌دهنده ملی SLAC، کریستال را با اشعه ایکس بمباران کردند تا تصویری سه‌بعدی از مولکول ایجاد کنند.

LAG-۳ یک پروتئین دوکی شکل و انعطاف‌پذیر است، بنابراین تا خوردن مولکول‌ها به صورت یک الگوی منظم دشوار است. سیلبرشتاین تخمین می‌زند که او بیش از ۱۰، ۰۰۰ کریستال ایجاد کرده است که ۳۰۰۰ عدد از آنها با اشعه ایکس بررسی شده‌اند، قبل از اینکه تیم سرانجام ساختار آن را بشکند.

سیلبرشتاین گفت: «کار بسیار فشرده‌ای بود و مستلزم سه سال «کوبیدن سر به دیوار» بود.».

اما این تلاش نتیجه داد. ساختار تیم تأیید کرد که LAG-۳ به عنوان یک دایمر وجود دارد، که در آن دو مولکول LAG-۳ برای تشکیل یک پروتئین ایست بازرسی عملکردی به هم می‌پیوندند. یک باقیمانده قند که در مطالعات ساختاری قبلی ناشناخته بود، عنصر کلیدی رابط دایمر LAG-۳ است و به جهت‌گیری‌های مختلف پروتئین LAG-۳ کمک می‌کند.

پس از توصیف ساختار، همکاران دانشگاه نیویورک، از جمله دکتر جاسپر دو، دانشجوی دکترا و استادیار آسیب‌شناسی، جون وانگ، در آزمایش‌های حیاتی برای روشن‌تر کردن عملکرد LAG-۳ با یکدیگر همکاری کردند. سایر همکاران دانشگاه نیویورک، از جمله کون-وی چانگ و شیانگ-پنگ کونگ، به انجام مطالعات میکروسکوپ الکترونی برای بررسی دقیق چگونگی اختلال در تشکیل دایمر توسط آنتی‌بادی‌های LAG-۳ کمک کردند.

کار بیشتر این گروه برای اولین بار نشان داد که این آنتی‌بادی، که نزدیک به ۲۰ سال برای نشان دادن اثربخشی درمانی در مدل‌های تومور حیوانی استفاده شده است، با اتصال به سطح مشترک بین دو مولکول LAG-۳، فعالیت LAG-۳ را مسدود می‌کند و از تشکیل یک دایمر LAG-۳ عملکردی جلوگیری می‌کند. جالب توجه است که آنتی‌بادی‌های LAG-۳ در توسعه بالینی به مناطق دیگری از پروتئین که دور از این سطح مشترک دایمر هستند، متصل می‌شوند.

هرگز فقط یک «درمان» وجود نخواهد داشت، زیرا هر سرطان متفاوت است و مسیر‌های بیوشیمیایی مختلفی را درگیر می‌کند. سیلبرشتاین و کاکرین آینده‌ای را تصور می‌کنند که در آن از انواع رویکرد‌های درمانی جراحی، شیمیایی و ایمونولوژیکی استفاده می‌شود که همگی مبتنی بر اکتشافات علمی پایه و نوآوری‌های پزشکی هستند. درمان‌های اضافی که LAG-۳ را هدف قرار می‌دهند، ممکن است بخشی از این تصویر باشند.