تومور‌های مغزی از ریتم شبانه‌روزی بدن برای رشد خود استفاده می‌کنند

به گزارش مجله خبری نگار، در مطالعه‌ای که اخیراً در Cancer Cell منتشر شده است، دانشمندان بررسی می‌کنند که چگونه سیگنالینگ روزانه گلوکوکورتیکوئید بر رشد گلیوبلاستوما تأثیر می‌گذارد و ریتم‌های شبانه‌روزی آن را با میزبان هماهنگ می‌کند. محققان مکانیسم‌هایی را بررسی می‌کنند که از طریق آنها فعالیت گیرنده گلوکوکورتیکوئید، که بسته به زمان روز تغییر می‌کند، پیشرفت تومور را تعدیل می‌کند و چگونه می‌توان از هدف قرار دادن رفتار شبانه‌روزی تومور برای درمان گلیوبلاستوما استفاده کرد.

گلیوبلاستوما شایع‌ترین و تهاجمی‌ترین تومور بدخیم مغزی در بزرگسالان است که با وجود درمان‌های گسترده از جمله جراحی، پرتودرمانی و شیمی‌درمانی، میزان بقای محدودی دارد. تحقیقات اخیر نشان می‌دهد که ریتم‌های شبانه‌روزی، چرخه‌های بیولوژیکی که توسط ساعت داخلی بدن هدایت می‌شوند، ممکن است بر رشد تومور و پاسخ‌های درمانی در گلیوبلاستوما تأثیر بگذارند.

برخلاف بسیاری از سرطان‌ها که ریتم شبانه‌روزی آنها مختل می‌شود، گلیوبلاستوما فعالیت شبانه‌روزی قوی خود را حفظ می‌کند. مطالعات قبلی نیز نشان داده‌اند که زمان‌بندی شیمی‌درمانی با توجه به ریتم‌های شبانه‌روزی، اثربخشی آن را بهبود می‌بخشد و این امر، تعامل بین زیست‌شناسی تومور و تغییرات در زمان روز را برجسته می‌کند.

گلوکوکورتیکوئیدها، که اغلب برای کاهش التهاب و تورم مغز در بیماران مبتلا به گلیوبلاستوما تجویز می‌شوند، نیز تحت تنظیم شبانه‌روزی هستند. گلوکوکورتیکوئید‌ها می‌توانند هم پیشرفت تومور را سرکوب کنند و هم آن را تقویت کنند. با این حال، نقش ریتم‌های شبانه‌روزی در این اثرات هنوز مشخص نیست.

درک چگونگی نقش ریتم‌های شبانه‌روزی در پیشرفت گلیوبلاستوما می‌تواند روشن کند که آیا هدف قرار دادن این ریتم‌ها می‌تواند اثربخشی درمان‌های گلیوبلاستوما را بهبود بخشد یا خیر.

در مطالعه‌ی حاضر، محققان از رده‌های سلولی گلیوبلاستومای انسان و موش و مدل‌های درون‌تنی (in vivo) برای بررسی اثرات سیگنالینگ روزانه‌ی گلوکوکورتیکوئید بر رشد تومور و هماهنگی شبانه‌روزی استفاده کردند.

سلول‌های گلیوبلاستوما با گزارشگر‌های لوسیفراز برای ژن‌های ساعت مانند Bmal۱، که پروتئین ۱ شبه انتقال‌دهنده هسته‌ای گیرنده آریل هیدروکربن مغز و عضله (ARNT) را کدگذاری می‌کند، و Period۲ (Per۲) برای نظارت بر ریتم‌های شبانه‌روزی در شرایط آزمایشگاهی و درون‌تنی مهندسی شدند. گلوکوکورتیکوئید مصنوعی دگزامتازون (DEX) در مراحل مختلف شبانه‌روزی در شرایط آزمایشگاهی و درون‌تنی برای ارزیابی اثرات رشد تجویز شد.

آزمایش‌های خاموش‌سازی گیرنده گلوکوکورتیکوئیدی نیز با استفاده از رویکرد‌های واسطه‌گری ویروسی برای تعیین نقش گیرنده‌های گلوکوکورتیکوئیدی در این فرآیند‌ها انجام شده‌اند. آزمایش‌های درون‌تنی شامل پیوند سلول‌های بیگانه ارتوتوپیک بودند که در آنها سلول‌های گلیوبلاستومای انسانی و موشی به ترتیب مستقیماً به مغز موش‌های دارای نقص ایمنی و موش‌های دارای نقص ایمنی تزریق شدند.

زیست‌تابی تومور برای نظارت بر رشد و ریتم‌های بیان ژن ساعت ثبت شد. موش‌ها در معرض چرخه‌های روشنایی/تاریکی، تاریکی مداوم و درمان گلوکوکورتیکوئیدی زمان‌بندی‌شده قرار گرفتند تا دینامیک رشد مبتنی بر سیرکادین بررسی شود. گروه‌های کنترل متشکل از تومور‌های فاقد گیرنده گلوکوکورتیکوئید نیز برای ارزیابی وابستگی آنها به سیگنالینگ گیرنده گلوکوکورتیکوئید در نظر گرفته شدند.

نمونه‌هایی از بیماران مبتلا به گلیوبلاستومای انسانی از پایگاه داده اطلس ژنوم سرطان نیز برای ارتباط سطح بیان گیرنده گلوکوکورتیکوئید با نتایج بقای بیمار مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفتند. آزمایش‌های دیگری برای بررسی مکانیسم‌های هماهنگ‌سازی با مختل کردن سیگنال‌های شبانه‌روزی در موش‌ها، مانند از بین بردن پپتید روده‌ای وازواکتیو (VIP)، که واسطه ریتم شبانه‌روزی است، انجام شد.

برای تأیید تأثیر سیگنالینگ گلوکوکورتیکوئید بر پیشرفت تومور، بافت‌های تومور برای نشانگر‌های تکثیر مانند Ki۶۷ مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفتند، که یک پروتئین هسته‌ای است که در تمام مراحل چرخه سلولی به جز مرحله استراحت بیان می‌شود و با تکثیر تومور مرتبط است.

سیگنال‌دهی روزانه گلوکوکورتیکوئیدها، رشد گلیوبلاستوما را که وابسته به زمان است، تقویت می‌کند. مشخص شده است که تجویز گلوکوکورتیکوئید‌هایی مانند DEX در فاز‌های خاص شبانه‌روزی، تکثیر تومور را افزایش می‌دهد.

تومور‌های گلیوبلاستوما که در اوج بیان Per۲ تحت درمان قرار گرفتند، رشد بیشتری نشان دادند، در حالی که درمان در اوج آن، رشد را سرکوب کرد. این اثرات توسط سیگنالینگ گیرنده گلوکوکورتیکوئید واسطه‌گری شده و به ریتم‌های شبانه‌روزی سالم در سلول‌های گلیوبلاستوما وابسته بودند.

کاهش گیرنده‌های گلوکوکورتیکوئیدی در سلول‌های گلیوبلاستوما، اثرات وابسته به زمان DEX را مختل کرد که متعاقباً رشد سلول‌های سرطانی را هم در شرایط آزمایشگاهی (in vitro) و هم در داخل بدن (in vivo) کاهش داد. در موش‌ها، تومور‌های فاقد گیرنده گلوکوکورتیکوئیدی به طور قابل توجهی کندتر رشد کردند و سطوح پایین‌تری از نشانگر‌های تکثیر را نسبت به تومور‌های نوع وحشی بیان کردند.

اختلال در ریتم شبانه‌روزی میزبان، مانند حذف VIP در موش‌ها، همچنین رشد تومور را کاهش داد و بیان ژن ساعت تومور را با سیگنال‌های شبانه‌روزی ناهماهنگ کرد.

تجزیه و تحلیل داده‌های بیمار، افزایش بیان گیرنده گلوکوکورتیکوئید را در بافت‌های گلیوبلاستوما در مقایسه با نمونه‌های غیرتوموری نشان داد. علاوه بر این، بیان بالای گیرنده گلوکوکورتیکوئید با افزایش خطر مرگ و میر مرتبط بود، بنابراین اهمیت سیگنالینگ گیرنده گلوکوکورتیکوئید در پیشرفت گلیوبلاستوما را تأیید می‌کند.

مطالعه‌ی حاضر نقش حیاتی سیگنالینگ روزانه‌ی گلوکوکورتیکوئید‌ها و ریتم‌های شبانه‌روزی را در رشد گلیوبلاستوما نشان می‌دهد. با نشان دادن ماهیت وابسته به زمان اثرات گلوکوکورتیکوئیدها، مدولاسیون شبانه‌روزی به عنوان یک عامل مهم در پیشرفت تومور ظاهر شد.

روی هم رفته، این نتایج نشان می‌دهد که هدف قرار دادن سیگنالینگ گیرنده گلوکوکورتیکوئید و بهره‌برداری از دینامیک شبانه‌روزی ممکن است استراتژی‌های درمانی را بهبود بخشد و بنابراین از مطالعات آینده که اهمیت بالقوه کرونوتراپی را در درمان گلیوبلاستوما بررسی می‌کنند، پشتیبانی می‌کند.