سرطان، سلول‌های عصبی را برای تحریک رشد، برنامه‌ریزی مجدد می‌کند

به گزارش مجله خبری نگار، سرطان پانکراس توسط ارتباطات با سیستم عصبی تقویت می‌شود. این موضوع توسط دانشمندان مرکز تحقیقات سرطان آلمان (DKFZ) و موسسه فناوری سلول‌های بنیادی و پزشکی تجربی هایدلبرگ (HI-STEM) در نشریه اخیرشان در مجله نیچر گزارش شده است. این تیم تحقیقاتی دریافت که تومور به طور خاص نورون‌ها را به نفع خود برنامه‌ریزی مجدد می‌کند. در موش‌ها، مسدود کردن عملکرد عصب، رشد سرطان را سرکوب کرد و سلول‌های تومور را نسبت به انواع خاصی از شیمی‌درمانی و ایمونوتراپی حساس‌تر ساخت.

در طول سال‌ها، دانشمندان تقریباً در هر نوع سرطان مورد مطالعه، تعاملاتی با سیستم عصبی یافته‌اند، تعاملاتی که در بسیاری از موارد رشد و بقای تومور را تقویت می‌کنند. این امر در مورد سرطان پانکراس نیز صدق می‌کند، که با شبکه‌ای متراکم از اعصاب در هم تنیده شده است. با این حال، فقط فیبر‌های عصبی به داخل تومور پرتاب می‌شوند، در حالی که هسته‌های سلول‌های عصبی در خارج، در گانگلیون‌ها، مراکز کنترل سیستم عصبی محیطی، قرار دارند. بنابراین، پیش از این مشخص نبود که آنها چه تعاملات مولکولی با سلول‌های سرطانی برقرار می‌کنند.

با استفاده از یک روش تازه توسعه‌یافته، گروهی به رهبری آندریاس ترامپ، DKFZ و HI-STEM برای اولین بار با موفقیت یک مطالعه مولکولی روی سلول‌های عصبی در بافت سالم و بافت سرطانی پانکراس در موش‌ها انجام دادند.

در تومور‌های پانکراس، اعصاب به خوبی منشعب شده‌اند و با بیشتر سلول‌های تومور در تماس هستند. محققان از طریق تجزیه و تحلیل مولکولی دقیق نورون‌های منفرد در تومور، کشف کردند که سرطان پانکراس فعالیت ژنی اعصاب را به نفع خود برنامه‌ریزی مجدد می‌کند. فعالیت بسیاری از ژن‌ها افزایش یا کاهش می‌یابد و در نتیجه یک امضای خاص تومور ایجاد می‌شود.

علاوه بر این، حتی پس از برداشتن تومور اولیه با جراحی، سیستم عصبی تومور خواص سرطان‌زایی خود را حفظ کرد: هنگامی که دانشمندان سلول‌های سرطانی پانکراس را دوباره به حیواناتی که تحت عمل جراحی قرار گرفته بودند پیوند زدند، تومور‌های ثانویه حاصل دو برابر بزرگتر از تومور‌های موش‌هایی بودند که برای اولین بار سلول‌های سرطانی پانکراس به آنها پیوند زده شده بود.

سلول‌های عصبی علاوه بر تعامل مستقیم با سلول‌های سرطانی، به ویژه بر فیبروبلاست‌های تومور (CAF - فیبروبلاست‌های مرتبط با سرطان) که اکثریت توده تومور را تشکیل می‌دهند، تأثیر می‌گذارند. آنها همچنین تحریک به رشد می‌شوند و به طور قابل توجهی در سرکوب دفاع ایمنی در محیط تومور نقش دارند.

وقتی اتصالات عصبی سمپاتیک به پانکراس با جراحی قطع یا با نوروتوکسین‌های خاص از بین رفتند، رشد تومور به طور قابل توجهی سرکوب شد. همزمان، فعالیت ژن‌های محرک رشد در سلول‌های سرطانی و همچنین در CAF‌ها کاهش یافت. در CAF ها، محققان افزایش قابل توجهی در فعالیت ژن‌های پیش‌التهابی پس از تخریب اعصاب مشاهده کردند.

ورا تیل، یکی از نویسندگان این مطالعه، می‌گوید: «به نظر می‌رسد که ارتباطات عصبی در سرطان پانکراس، فعالیت پیش‌التهابی فیبروبلاست‌ها را سرکوب می‌کنند و در نتیجه، دفاع سلول‌های ایمنی در برابر سرطان را سرکوب می‌کنند.»

اگر قطع اتصالات عصبی اثر التهابی داشته باشد، یعنی سیستم ایمنی را فعال کند، این امر می‌تواند اثربخشی ایمونوتراپی را با استفاده از مهارکننده‌های به اصطلاح ایست بازرسی (CPI) افزایش دهد. دارو‌های این گروه، به بیان مجازی، «ترمز» سیستم ایمنی را آزاد می‌کنند. با این حال، آنها نمی‌توانند به تنهایی با سرطان‌های پانکراس مبارزه کنند: تومور‌ها از نظر ایمونولوژیکی "سرد" در نظر گرفته می‌شوند، به این معنی که سلول‌های T که از نظر درمانی مهم هستند، به سادگی نمی‌توانند به تومور برسند.

وقتی محققان با استفاده از یک نوروتوکسین هدفمند، ارتباط عصبی با تومور پانکراس را در یک مدل موش مسدود کردند، تومور دوباره به مهارکننده نقطه کنترل، نیوولوماب، حساس شد و توده تومور به یک ششم حیوانات گروه کنترل کاهش یافت. سایمون رندرز، یکی از نویسندگان این مطالعه می‌گوید: «با مسدود کردن اعصاب، ما توانستیم یک تومور سرد از نظر ایمونولوژیکی را به توموری حساس به ایمونوتراپی تبدیل کنیم.»

داروی ناب-پاکلیتاکسل بخشی از شیمی‌درمانی استاندارد برای سرطان پانکراس است. جدا از مهار تقسیم سلولی، بر اعصاب حسی نیز تأثیر می‌گذارد، بنابراین نوروپاتی محیطی یکی از عوارض جانبی شدید شناخته شده این دارو است.

تیم ترامپ نشان داد که با چرخه‌های مکرر ناب-پاکلیتاکسل، فیبر‌های عصبی حسی در تومور به طور چشمگیری کاهش می‌یابند. همانطور که انتظار می‌رفت، توده تومور نیز کاهش یافت. به نظر می‌رسد تأثیر بر اعصاب حسی بخشی از اثربخشی دارو در برابر سرطان پانکراس باشد. با این حال، فیبر‌های عصبی باقی مانده، فعالیت ژن‌های محرک سرطان خود را حتی در طول درمان حفظ کردند.

اما چه اتفاقی می‌افتد وقتی که یک تومور به طور کامل از اتصالات عصبی خود جدا می‌شود؟ محققان با درمان موش‌ها با ناب-پاکلیتاکسل (برای مسدود کردن اعصاب حسی) و یک نوروتوکسین برای غیرفعال کردن نورون‌های سمپاتیک به این هدف دست یافتند. این ترکیب اثر هم‌افزایی داشت و توده تومور را بیش از ۹۰ درصد کاهش داد.

ورا تیل توضیح می‌دهد: «این نتیجه نشان می‌دهد که هر دو نوع سلول عصبی از نظر عملکردی برای رشد تومور اهمیت دارند.» ترامپ خلاصه می‌کند: «انسداد کامل ارتباط بین اعصاب و تومور‌ها در ترکیب با شیمی‌درمانی و/یا مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی، رویکردی امیدوارکننده برای مبارزه مؤثرتر با سرطان پانکراس در آینده است. به عنوان مثال، می‌توان اندازه تومور‌ها را تا حدی کاهش داد که متعاقباً قابل برداشت شوند.» تیم او، به همراه پزشکان بیمارستان دانشگاه هایدلبرگ، در حال برنامه‌ریزی آزمایش‌های بالینی اولیه برای آزمایش این استراتژی در بیماران مبتلا به سرطان پانکراس هستند.

برای مطالعه‌ی اینکه کدام نوع از اعصاب محیطی بر توسعه‌ی سرطان پانکراس تأثیر می‌گذارند، به یک سیستم عصبی کاملاً توسعه‌یافته از یک موجود زنده‌ی سالم نیاز است. علاوه بر این، هدف از این کار، مطالعه تعامل بین سیستم عصبی و تومور به عنوان یک هدف بالقوه برای رویکرد‌های درمانی جدید بود. برای تشخیص هم‌افزایی‌های احتمالی با سیستم دفاعی خود بدن، سیستم ایمنی با تمام اجزای آن نیز ضروری است. هر دو را نمی‌توان در سیستم‌های کشت سلولی یا اندام تکثیر کرد.