میتوکندری‌های بیش از حد باعث بیماری‌های خونی مرتبط با سن می‌شوند

به گزارش مجله خبری نگار، با افزایش سن، سلول‌های بنیادی خون، منبع اصلی سلول‌های خونی جدید بدن، می‌توانند جهش‌های ژنتیکی را در خود جمع کنند. این جهش‌ها می‌توانند به سلول‌ها مزیت رشد بدهند و زمینه را برای ایجاد بیماری‌های جدی فراهم کنند. اکنون، دانشمندان آزمایشگاه جکسون (JAX) نه تنها مکانیسمی را که رشد کنترل نشده آنها را تقویت می‌کند، کشف کرده‌اند، بلکه راهی برای متوقف کردن آن نیز یافته‌اند.

مطالعه‌ای که در مجله Nature Communications به رهبری جنیفر تروبریج، استاد و رئیس خانواده داتلز در JAX منتشر شد، نشان داد که یک جهش شایع مرتبط با سن در ژن Dnmt۳a، عملکرد تولید انرژی میتوکندری را در سلول‌های بنیادی خون افزایش می‌دهد.

این جهش به سلول‌ها اجازه می‌دهد تا راحت‌تر از حالت عادی از خود کپی بسازند و زمینه را برای خون‌سازی کلونال فراهم کنند، وضعیتی که خطر بیماری قلبی، سرطان خون و سایر بیماری‌ها را به شدت افزایش می‌دهد.

اگرچه خون‌سازی کلونال با افزایش سن به طور خاموش ایجاد می‌شود (تخمین زده می‌شود بیش از نیمی از افراد ۸۰ ساله به این بیماری مبتلا هستند)، سلول‌های بنیادی خون جهش‌یافته می‌توانند مولکول‌های التهابی تولید کنند که تولید خون را مختل کرده و سیستم ایمنی را تضعیف می‌کنند.

تروبریج گفت: «این کار دریچه جدیدی به ما می‌گشاید تا بفهمیم چگونه و چرا سلول‌های بنیادی خون با افزایش سن تغییر می‌کنند و چگونه این تغییر خطر بیماری‌هایی مانند سرطان، دیابت و بیماری‌های قلبی را افزایش می‌دهد.» «همچنین به فرصتی جدید برای مداخله و پیشگیری بالقوه از بیماری‌های مرتبط با سن نه تنها در خون، بلکه در هر جایی که خون با آن در تماس است، اشاره دارد.»

تیم تروبریج بر اساس کار قبلی خود و کار دیگران می‌دانست که Dnmt۳a اغلب در سلول‌های بنیادی خون با افزایش سن و همچنین در سرطان‌های خون جهش می‌یابد. برای بررسی اینکه چرا سلول‌های دارای این جهش نسبت به سلول‌های طبیعی مزیت رقابتی پیدا می‌کنند، تیم تحقیقاتی یک مدل موش حامل جهش Dnmt۳a را توسعه داد.

در این مطالعه جدید، تیم تحقیقاتی دریافت که در موش‌های میانسال، سلول‌های بنیادی جهش‌یافته دو برابر سلول‌های طبیعی ظرفیت تولید انرژی دارند. سلول‌های بنیادی جهش‌یافته همچنین حاوی میتوکندری‌های توربوشارژ شده بودند که به سلول‌ها مزیت رشد رقابتی قوی می‌داد.

تروبریج گفت: «واقعاً غیرمنتظره بود.» «پیش از این مشخص نشده بود که این ژن بر متابولیسم یا میتوکندری تأثیر می‌گذارد.»

محققان متوجه شدند که از آنجایی که سلول‌های بنیادی دارای جهش در Dnmt۳a برای حمایت از رشد خود به شدت به میتوکندری‌های بیش‌فعال خود متکی هستند، میتوکندری می‌تواند پاشنه آشیل سلول‌های جهش‌یافته باشد. با استفاده از سلول‌های بنیادی جدا شده و موش‌هایی با جهش‌های Dnmt۳a، این تیم اثرات MitoQ و d-TPP، مولکول‌هایی که عملکرد طبیعی میتوکندری را مختل کرده و از تولید انرژی توسط آنها جلوگیری می‌کنند، را آزمایش کرد.

در مقاله جداگانه‌ای که در مجله Nature منتشر شده است، تروبریج و همکارانش گزارش می‌دهند که متفورمین، داروی خط اول برای درمان دیابت نوع ۲، همچنین مزیت رقابتی سلول‌های بنیادی حامل جهش Dnmt۳a را کاهش می‌دهد.

در موش‌هایی که جهش‌های Dnmt۳a و خون‌سازی کلونال داشتند، دارو‌های هدفمندکننده میتوکندری اثرات چشمگیری داشتند. ظرف چند روز پس از درمان، حدود نیمی از تمام سلول‌های جهش‌یافته مردند و در میان سلول‌های جهش‌یافته باقی‌مانده، تولید انرژی به سطح عادی کاهش یافت. سلول‌های عادی که به شدت به همان مسیر متابولیکی وابسته نیستند، تحت تأثیر قرار نگرفتند.

تروبریج گفت: «دیدن این آسیب‌پذیری انتخابی واقعاً هیجان‌انگیز بود، جایی که سلول‌های جهش‌یافته ضعیف شده و سلول‌های بنیادی طبیعی در وضعیت خوبی باقی ماندند.»

دارو‌های میتوکندریایی نه تنها در موش‌های دارای خون‌سازی کلونال، بلکه در سلول‌های بنیادی خون انسان که با جهش در ژن DNMT۳A مهندسی شده بودند نیز مؤثر بودند. نتایج نشان می‌دهد که این استراتژی می‌تواند در درمان افراد مبتلا به این بیماری برای جلوگیری از سرطان خون و سایر بیماری‌های مرتبط با سن مؤثر باشد.

با این حال، مطالعات بیشتری برای درک اینکه آیا این دارو‌ها در مبارزه با سایر جهش‌های مشاهده شده در خون‌سازی کلونال مؤثر خواهند بود یا خیر، و همچنین اینکه این دارو‌ها چه تأثیری بر سلول‌ها دارند، مورد نیاز است.