چرا سرطان پس از سال‌ها مجددا عود میکند؟

به گزارش مجله خبری نگار/سیناپرس، گاهی یک بیمار سال‌ها پس از جراحی و شیمی‌درمانی با آزمایش‌هایی که هیچ ردی از سرطان در آنها دیده نمی‌شود، زندگی عادی خود را از سر می‌گیرد؛ اما ناگهان، پنج، ده یا حتی بیست سال بعد، سرطان بازمی‌گردد. پاسخ این معمای پزشکی احتمالا در گروهی از سلول‌های سرطانی نهفته است که به‌جای مردن یا تکثیر، وارد نوعی «خواب زمستانی» زیستی می‌شوند؛ حالتی که دانشمندان آن را «دورمنسی» یا خفتگی می‌نامند.

به گفته دکتر «سایمون بوزاکی»، متخصص سرطان روده که در حوزه خفتگی سلولی تخصص دارد، «معنای خفته بودن یک سلول اساسا این است که تقسیم نمی‌شود». او در گفت‌و‌گو با مؤسسه تحقیقات سرطان بریتانیا توضیح می‌دهد که این حالت عجیب به‌نظر می‌رسد، چون سلول‌های سرطانی بیشتر با توانایی تکثیر سریع شناخته می‌شوند، اما همین سلول‌های خفته می‌توانند دلیل بازگشت سرطان پس از درمان باشند.

او می‌گوید اگر سلول‌هایی از تومور جدا شده و در جایی از بدن، حتی به‌کندی، همچنان در حال تقسیم بودند، در سال‌های پس از درمان به یک تومور تبدیل می‌شوند؛ اما وقتی سرطان پنج یا ده سال بعد از جراحی بازمی‌گردد، محتمل‌ترین توضیح این است که این سلول‌ها سال‌ها بدون تقسیم‌شدن باقی مانده و سپس از خواب بیدار شده‌اند.

چرا سلول‌ها به خواب می‌روند؟

بوزاکی چند توضیح برای توقف تقسیم سلول ارائه می‌دهد: نخست اینکه سلول به‌سادگی ظرفیت تقسیم‌شدنش تمام می‌شود، چراکه سلول‌های طبیعی سازوکار‌های درونی دارند که تعداد دفعات تکثیر را کنترل می‌کنند و این سازوکار در سرطان اغلب مختل می‌شود، اما گاهی همچنان می‌تواند سلول را به خفتگی وادارد. توضیح دوم این است که سلول سرطانی به‌سمت تخصصی‌شدن بیشتر (مثلا شبیه‌شدن به سلول پستان یا روده) سوق داده می‌شود و در آن حالت گیر می‌افتد، فرایندی که «تمایز نهایی» نام دارد. سرانجام، به گفته او، سلول‌ها گاهی به دلایل ناشناخته دست از تقسیم می‌کشند؛ شاید، چون نشانه‌های لازم از سلول‌ها و محیط اطراف را دریافت نمی‌کنند.

پژوهش دیگری (۲۰۲۵)، سازوکار مولکولی دیگری را برای ورود به خواب توصیف می‌کند. بر اساس این پژوهش، سلول‌های سرطان پستان می‌توانند با افزایش بیان دو پروتئین به نام OVOL، به حالت بلوغ اپیتلیالی (پوششی) بازگردند، حرکت و تقسیم را متوقف کنند و وارد خفتگی شوند؛ فرایندی که در آزمایش روی مدل سه‌بعدی تومور و موش‌های حامل بافت انسانی نیز رشد سرطان را مهار کرد.

پژوهش تازه محققان آزمایشگاه علوم پزشکی شورای پژوهش پزشکی بریتانیا (LMS)، امپریال کالج لندن و موسسه ژنتیک UCL نیز نشان می‌دهد که برخی سلول‌های سرطانی در واکنش به فشار زندگی درون تومور -جایی که مواد مغذی و جریان خون نمی‌توانند با رشد سریع تومور همگام شوند- وارد این حالت مکث می‌شوند و به تعبیر گزارش این پژوهش، «مثل خرسی که در شرایط سخت به خواب زمستانی می‌رود» منتظر بازگشت شرایط مساعد می‌مانند. دکتر الکسیس بار، سرپرست مشترک این مطالعه، در همین راستا می‌افزاید: «اگر بخواهیم کنترل بلندمدت تومور‌های بیماران را به دست بیاوریم و از بازگشت تومور جلوگیری کنیم، باید روی این سلول‌های سرطانی خفته و بی‌تحرک تمرکز کنیم و درباره‌شان بیشتر بدانیم.

کجا پنهان می‌شوند؟

به گفته دکتر بوزاکی، دانشمندان دو فرضیه اصلی درباره‌ی محل اختفای سلول‌های خفته دارند:

نخست اینکه این سلول‌ها ممکن است در نقاطی از بدن پنهان شوند که سیستم ایمنی نمی‌تواند آنها را هدف بگیرد؛ مانند مغز استخوان سپس هنگامی‌که چیزی باعث شود دوباره شروع به تقسیم‌شدن کنند، به اندام دیگری مهاجرت کرده و به‌تدریج به یک تومور تبدیل شوند.

دوم اینکه ممکن است از همان ابتدا در همان اندامی که قرار است بعد‌ها تومور در آن شکل بگیرد، در حالت خفته باقی بمانند، تا زمانی‌که اتفاقی رخ دهد و دوباره وادارشان کند تقسیم‌شدن را از سر بگیرند. بوزاکی می‌افزاید که، چون این سلول‌ها تومور اصلی را ترک کرده و دیگر تقسیم نمی‌شوند، یافتن‌شان بسیار دشوار است.

نکته جالب‌تر این‌که پژوهش تازه LMS نشان می‌دهد سلول‌های خفته حتی درون خودِ تومور اولیه هم در نواحیِ مشخصی جمع می‌شوند، نه فقط در اندام‌های دوردست. این تیم با ترکیب توالی‌یابی RNA تک‌سلولی و ترانسکریپتومیکس مکانی (روشی که فعالیت ژن‌ها را در محل دقیق آنها درون بافت تومور نقشه‌برداری می‌کند)، نقشه‌ای دقیق از تومور‌های سینه ترسیم کرد و دریافت سلول‌های خفته معمولا در کنار نوع خاصی از ماکروفاژ‌ها (نوعی سلول ایمنی، موسوم به CXCL ۱۰) و فیبروبلاست‌های سرطانی میوفیبروبلاستیک (نوعی سلول بافت‌پیوندی حمایت‌کننده از تومور) قرار دارند؛ یافته‌ای که پیش‌تر شناخته‌شده نبود.

نگهبانان خواب: نقش سیستم ایمنی و بافت اطراف

شواهد نشان می‌دهد سلول‌های خفته به‌تنهایی نمی‌خوابند، بلکه محیط اطرافشان در حفظ این خواب نقش کلیدی دارد. به گزارش NCI، در پژوهشی از کالج پزشکی آلبرت اینشتین، ماکروفاژ‌های آلوئولی -سلول‌های ایمنی محافظ ریه- با ترشح پروتئینی به نام TGF-β۲ سلول‌های سرطان پستان پخش‌شده در ریه را برای مدتی معادل بیش از یک دهه در انسان خفته نگه می‌دارند و وقتی این ماکروفاژ‌ها حذف شدند، سلول‌ها از خواب بیدار شدند. در پژوهش دیگری از دانشگاه میشیگان، سلول‌های کشنده طبیعی (Natural killer cell)، سلول‌های سرطان پستان پخش‌شده در مغز استخوان موش‌ها را تا نیمی از عمر آنها -معادل حدود ۲۰ سال در انسان- در خفتگی نگه داشتند.

پژوهشگران دانشگاه مونت‌سینای نیز راز دیگری از خفتگی را کشف کرده‌اند: سلول‌های سرطانی با ترشح نوعی کلاژن به نام کلاژن نوع سوم در محیط اطراف خود ساکت می‌مانند و تنها زمانی که سطح این کلاژن کاهش می‌یابد، بدخیم می‌شوند. پژوهشگران دریافتند که با غنی‌سازی محیط اطراف این سلول‌ها با همین کلاژن، می‌توان آنها را به‌اجبار در حالت خفته نگه داشت. دکتر خوزه خاویر براوو-کوردرو، نویسنده ارشد این مطالعه، می‌گوید: «یافته‌های ما پیامد‌های بالینی بالقوه‌ای دارد و می‌تواند به یک نشانگر زیستی تازه برای پیش‌بینی بازگشت تومور و نیز یک مداخله درمانی برای کاهش عود موضعی و دوردست منجر شود».

پژوهش LMS نیز چنین «سپری» را در سطح خودِ تومور توصیف می‌کند: به‌نظر می‌رسد ماکروفاژ‌ها و فیبروبلاست‌های اطراف سلول‌های خفته برای محافظت از آنها به‌کار گرفته شده‌اند و احتمالا مانع می‌شوند سلول‌های ایمنیِ ضدسرطان یا دارو‌های درمانی به این ناحیه آرام و بی‌تحرک راه پیدا کنند. دکتر ماریا سکریر، از همکاران این پژوهش، می‌گوید هنوز مشخص نیست جهت علّیت از کدام سو است -آیا سلول‌های اطراف، سرطان را به خفتگی سوق می‌دهند یا سلول‌های سرطانی محیط اطراف را تغییر می‌دهند- و به احتمال زیاد هر دو سو درگیرند.

چرا و چگونه بیدار می‌شوند؟

به گفته NCI، آنچه سلول‌های خفته را از خواب بیدار می‌کند هنوز به‌طور کامل شناخته نشده؛ اما سرنخ‌هایی به دست آمده است. دکتر بنجامین ایزار از دانشگاه کلمبیا و همکارانش مولکول RNA‌ای شناسایی کرده‌اند که هم به بیدارشدن سلول‌های خفته کمک می‌کند و هم امکان فرار از شناسایی سیستم ایمنی را برایشان فراهم می‌سازد.

همان پژوهش پیش‌تر (۲۰۲۵) نشان می‌دهد وقتی سطح این پروتئین‌ها (OVOL ۱) در سلول‌های خفته کاهش می‌یابد، آنها دوباره فعال می‌شوند، اما این‌بار تهاجمی‌تر از قبل. طبق این پژوهش، در طول دوران خواب، تجمع رادیکال‌های آزاد ناپایدار در سلول باعث آسیب گسترده به ماده‌ی ژنتیکی و اختلال در سازوکار‌های ترمیم DNA می‌شود؛ به همین دلیل، سلول بیدارشده جهش‌های فراوانی با خود حمل می‌کند که آن را مقاوم‌تر و خطرناک‌تر می‌سازد.

پژوهش LMS نیز یافته‌ی مهم دیگری دارد: سلول‌های شبیه به سلول‌های مقاوم به درمان، حتی پیش از هرگونه درمانی در تومور وجود دارند. به گفته‌دکتر سکریر، این یافته نشان می‌دهد ویژگی‌های مقاومت به درمان می‌تواند از پیش در ساختار تومور «برنامه‌ریزی‌شده» باشد، نه اینکه صرفا در واکنش به درمان شکل بگیرد؛ نکته‌ای که هم در تومور‌های تهاجمی و هم در انواعی با رشد آهسته‌تر دیده شد و برخلاف باور پیشین است که خفتگی را فقط به بیماری‌هایی با رشد آهسته مرتبط می‌دانست.

راه‌های درمانی در دست بررسی

پژوهشگران دو راهبرد کلی را برای مقابله با تهدید سلول‌های خفته دنبال می‌کنند: یا باید این سلول‌ها را شناسایی و از بین برد، یا باید آنها را برای همیشه در حالت خفته نگه داشت تا هرگز آسیبی نرسانند. به گزارش NCI، یکی از مسیر‌های امیدبخش، مسیر سیگنال‌دهی STING است که به سیستم ایمنی در واکنش به تهدید‌ها کمک می‌کند؛ دارو‌هایی موسوم به «آگونیست‌های STING» در آزمایش‌های بالینی روی بیماران سرطانی پیشرفته در حال بررسی‌اند و در آزمایش روی موش‌ها، این دارو‌ها سلول‌های خفته را در برابر حمله سلول‌های کشنده طبیعی آسیب‌پذیرتر کردند و پیشرفت متاستاز را کند کردند. همچنین دارویی آزمایشی به نام HC-۵۴۰۴ که مسیر بقای سلول‌های خفته را هدف می‌گیرد، از سازمان غذا و داروی آمریکا مجوز «مسیر سریع» بررسی گرفته است.

از سوی دیگر، پژوهش مونت‌سینای نشان داد غنی‌سازی محیط اطراف سلول‌های سرطانی با کلاژن نوع سوم می‌تواند آنها را به‌جای بیداری، در خفتگی نگه دارد -رویکردی مشابه استفاده از داربست‌های کلاژنی در ترمیم زخم‌های پیچیده پوستی.

پژوهش LMS نیز مسیر درمانی دیگری پیش می‌کشد: تجزیه‌وتحلیل این تیم نشان داد فعالیت مسیر کمپلمان -بخشی از سیستم ایمنی- در نواحیِ خفته افزایش یافته و همین می‌تواند این مناطق را در برابر درمان‌های هدف‌گیرنده این مسیر آسیب‌پذیر کند. به گفته دکتر سکریر، بخش‌های مختلف یک تومور احتمالا به دارو‌های متفاوتی پاسخ می‌دهند و شناخت ترکیب دارویی مناسب برای هدف‌قراردادن هم‌زمان مناطق در حال تکثیر و مناطق خفته می‌تواند نتیجه‌بخش‌تر از درمان‌های کنونی باشد.

چشم‌انداز

آنچه از کنار هم قرارگرفتن این پژوهش‌ها برمی‌آید این است که خفتگی سرطانی نه یک استثنای نادر، بلکه بخشی جدی و کمترشناخته شده از بیماری سرطان است؛ سازوکاری که هم می‌تواند سلول را از دید درمان‌های رایج پنهان کند و هم -به‌گفته‌ی دکتر آلکسیس بار- بعد‌ها دوباره فعال شود و رشد تومور را از سر بگیرد.

اگرچه در سال‌های اخیر پژوهش‌ها چندین سازوکار جزئی -از جمله نقش سلول‌های ایمنی، بافت اطراف و برخی مسیر‌های مولکولی- را در ورود و خروج سلول‌ها از خفتگی شناسایی کرده‌اند، تصویر کامل و یکپارچه‌ای از این فرایند هنوز شکل نگرفته و این حوزه همچنان یکی از پرسش‌های باز پژوهش سرطان است. به باور بوزاکی، اگر بتوان مسیر‌های ورود به خفتگی و راه‌های هدف‌قراردادن آن را شناخت، امکان بهبود چشمگیر سرنوشت بیماران وجود دارد.