گذری بر تاریخ رادیودارو‌ها از ابتدا تا کنون

به گزارش مجله خبری نگار/جام‌جم: تلاش بشر برای ارتقای سلامت و توسعه بهداشت فردی و عمومی یکی از مهم‌ترین اقدامات و آرمان‌های جامعه جهانی بوده است به‌نحوی‌که امروزه یکی از مهم‌ترین شاخص‌های رفاه به سلامت و بهداشت فردی و عمومی بازمی‌گردد. ازاین‌رو تمامی جوامع و نهاد‌های علمی درصدد ارتقای شاخص‌های سلامت همگانی و توسعه و تجهیز لوازم و امکانات و همچنین ایجاد روش‌های تشخیصی و درمانی جدید، غیرتهاجمی و مقرون‌به‌صرفه هستند.

تلاش برای ایجاد این شرایط در دوره مدرن وارد مرحله جدیدی از توسعه علم پزشکی شد و تلاش عمومی برای رسیدن به آرمان جهانی وارد فاز جدیدی شد که سرآمد آن را می‌توان در پزشکی هسته‌ای دید. ازاین‌رو گریزی بر تاریخچه شکل‌گیری و توسعه پزشکی هسته‌ای می‌تواند آینده بهداشت و سلامت عمومی را ترسیم کرده و قله‌های جدید در این زمینه را آشکار سازد.

مطالعات ویلهلم رونتگن روی اشعه ایکس باعث تحریک محققانی مانند هانری پوانکاره شده است که مطالعاتش با فرضیه گسیل اشعه ایکس و فلورسانس مرتبط است. اولین دانشمندی که فرضیه‌های ارائه شده توسط پوانکاره را انجام داد، چارلز هنری بود که از سولفید روی به‌عنوان تشدیدکننده اشعه ایکس استفاده کرد و به این نتیجه رسید که در حضور نور، رادیوگرافی‌ها واضح‌تر می‌شوند. در سال ۱۸۹۶، هانری بکرل از نمک‌های اورانیوم روی صفحات عکاسی استفاده کرد که منجر به رادیوگرافی‌های بدون حضور نور شد. درسال۱۹۰۵، ماری و پیر کوری اولین کسانی بودند که رادیوم را برای درمان سرطان پیشنهاد کردند.

کار کوری را می‌توان آغازی برای پزشکی هسته‌ای مدرن درنظر گرفت. درسال۱۹۳۰، ارنست لارنس و میلتون لیوینگستون با اختراع سیکلوترون، اجازه تولید عناصر مصنوعی رادیواکتیو جدید را دادند، اما مقادیر بسیار کم بود. تجهیزی که ذرات آلفا مانند پروتون، دوترون یا یون هلیوم راباهدف نفوذبه هسته برای تولید ایزوتوپ‌های پایدار ورادیواکتیو شتاب می‌بخشد. یک دهه بعد از سیکلوترون، لارنس، ایزوتوپ‌های۲۲۳ رادیواکتیو تولید کرد که بسیاری از آن‌ها اکنون برای کاربرد‌های دارویی و مطالعات علوم زیستی ارزش زیادی دارند.

استفاده پزشکی از رادیوایزوتوپ‌ها در طول جنگ جهانی دوم در آمریکا آغازگر تولید رادیوایزوتوپ‌ها در مقیاس جهانی بود. هَل انگر در سال ۱۹۵۸ محفظه سوزن تصویر را توسعه داد که نیازی به حرکت آشکارساز نداشت و وضوح تصویر بالاتری داشت و می‌توانست پیش‌بینی‌های متفاوتی ازتوزیع یکسان رادیودارو رانشان دهد. با این حال، کامپیوتر‌ها هنوز قادر به کسب اطلاعات و تبدیل آن به تصاویر نبودند؛ بنابراین اطلاعات به لوله اشعه کاتدی ارسال شد تا روی صفحات یا فیلم‌های عکاسی ثبت شود. پزشکی هسته‌ای تنها زمانی قدرت تشخیصی یافت که پل هارپر و گروهش رادیوایزوتوپ تکنسیوم-۹۹ ام را به‌عنوان نشانگر معرفی کردند. این رادیوایزوتوپ با انتقال ایزومتریک گسیل فوتون با انرژی ۱۴۰کیلوولت، تابش اشعه گاما و نیمه‌عمر فیزیکی حدود شش ساعت تجزیه می‌شود که امکان مطالعات با فواصل معقول را فراهم می‌آورد. اولین رادیودارو‌ها در سال ۱۹۵۰ تجاری شدند.

ید-۱۳۱ اولین ایزوتوپ تجاری در دسترس بود و آزمایشگاه «ابوت» اولین شرکتی بود که رادیودارو‌ها را برای مصارف پزشکی تولید کرد. عناصر رادیواکتیو ممکن است به دلیل انرژی اضافی، هسته‌های ناپایدار پرانرژی داشته باشند که با انتشار ذرات یا تشعشعات الکترومغناطیسی یا ذرات باردار در طول واپاشی رادیواکتیو تثبیت شوند.

در این زمینه، سه نوع تابش وجود دارد: آلفا، بتا و گاما؛ این تابش‌ها با سرعت معینی منتشر می‌شوند و حاوی انرژی با بار‌های الکتریکی و مغناطیسی هستند که می‌تواند توسط منابع طبیعی یا وسایل مصنوعی مانند رآکتور یا سیکلوترون تولید شود. همچنین تشعشعات یونیزه شده از انرژی ساطع‌شده توسط یک هسته ناپایداربه شکل مصنوعی یاتوسط یک سیکلوترون تولید شوند. در پزشکی هسته‌ای، رادیودارو‌ها در تصویربرداری تشخیصی مورداستفاده قرار می‌گیرند وبه‌طورکلی در پزشکی برای کمک به تشخیص اندام‌ها و درمان شرایط پاتولوژیک، به‌ویژه سرطان، از اهمیت بالایی برخوردارند.

درروش تصویربرداری، رادیودارو‌ها از طرق خوراکی، وریدی یا استنشاقی تجویز می‌شوند تا با ردیاب‌های رادیواکتیو خود از اندام‌های مختلف مانند کلیه‌ها، ریه‌ها، مغز و اعصاب، عملکرد‌های تیروئید و قلب، متابولیسم استخوان و گردش خون قابلیت تصویربرداری ایجاد کنند. در روش درمانی، با هدف درمان سرطان و انواع تومورها، تسکین درد‌های استخوانی ناشی از سرایت سرطان یا عملکرد بهتر غده تیروئید، دز بالایی از تابش از طریق رادیودارو‌های خاص که اندام بیمار را هدف قرار می‌دهند، استفاده می‌شود. رادیودارو‌ها مولکول‌های فعال زیستی یا ترکیباتی هستند که با یک رادیوایزوتوپ برچسب‌گذاری شده‌اند.

رادیوایزوتوپ برای کاربرد‌های تشخیصی، تسکینی یا درمانی استفاده می‌شود و فرآیند‌های فیزیولوژیکی در بدن را همراه با رادیوایزوتوپ با هدف بیولوژیکی موردنظر ایجاد می‌کنند. رادیودارو‌ها در دهه‌های ۱۹۲۰ و ۱۹۳۰ واردعرصه پزشکی شدند. اولین استفاده ازردیابی رادیویی برای یک روش تشخیصی، مطالعه‌ای توسط بلومگارت و وایس بود که از آنچه در آن زمان به‌عنوان رادیم کلراید شناخته می‌شد (که بعدا به‌عنوان بیسموت-۲۱۴ شناخته شد) برای اندازه‌گیری زمان انتقال خون استفاده کردند.

متعاقب این تحقیقات، تکنسیوم-۹۹ام کشف شد و بررسی روی توزیع و متابولیسم ترکیبات نشاندار شده با فسفر-۳۲و تحقیقات انسانی روی سدیم-۲۲ کلراید، بررسی تشخیص و درمان بیماری تیروئید توسط محققان در حال انجام بود. همه این کار‌های اولیه راه را برای توسعه علوم رادیودارو، زمینه‌ای هیجان‌انگیز و چند‌رشته‌ای که جنبه‌های شیمی، زیست‌شناسی وفیزیک را دربرمی‌گیرد وبه شدت با پزشکی هسته‌ای ادغام می‌شود، هموار کرد. به‌طورکلی بررسی تاریخچه رادیودارو‌ها را در شش دوره می‌توان دنبال کرد. در ادامه گذری اجمالی به سیر تحول رادیودارو‌ها خواهیم داشت.

دهه ۱۹۷۰

در دهه ۱۹۷۰، حوزه رادیودارو‌ها شامل نوآوری در شیمی و سازگاری با اصلاحات نظارتی بود. در سال ۱۹۷۰، سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) برنامه‌های خود را برای لغو معافیت‌های اعطا شده به رادیودارو‌ها و شروع به تنظیم آن‌ها به‌عنوان فرآورده دارویی اعلام کرد. این فرآیند در سال ۱۹۷۷ تکمیل شد. پس از آن زمان، کاربرد‌های دارویی جدید برای بازاریابی رادیودارو‌های جدید و موجود مورد نیاز بود.

از دیدگاه شیمی، این دهه شامل پیشرفت‌های کلیدی در استفاده از تالیوم-۲۰۱ برای تصویربرداری، پرفیوژن میوکارد و همچنین استرانسیوم-۸۹ برای کاهش درد مرتبط با بیماری متاستاتیک استخوان بود. جالب توجه است تلاش‌های اولیه برای استفاده از آنتی‌بادی‌های نشان‌دار برای تصویربرداری تومور نیز در این دهه آغاز شد. با این حال از دهه ۱۹۷۰ احتمالا به‌عنوان نقط عطف در شیمی با کاربرد‌های تکنسیوم-۹۹ام و فلوئور-۱۸ یاد می‌شود.

پس از معرفی ژنراتور تکنسیوم-۹۹ام در دهه ۱۹۵۰ و اعلام این نکته که تکنسیوم-۹۹ام دارای کاربرد پزشکی است، در دهه ۱۹۷۰ تلاش‌های قابل‌توجهی برای توسعه رادیودارو‌های جدید بر پایه تکنسیوم-۹۹ام صورت گرفت. به‌عنوان مثال آنالوگ‌های جایگزین اسید ایمینودی استیک برای تصویربرداری کبدی صفراوی کشف شد. در دهه ۱۹۷۰ نیز کیت رادیودارویی DTPA توسط نشاندارسازی با تکنسیوم-۹۹ ام برای تصویربرداری کلیه معرفی شد. محققان آزمایشگاه ملی بروکهاون اولین کسانی بودند که سنتز فلوئورودئوکسیگلوکز (F ۱۸-FDG) را برای تشخیص سرطان تشریح کردند.

اولین تصویربرداری بالینی با سیستم تصویربرداری PET با FDG در سال ۱۹۷۶ احتمالا مهم‌ترین نقطه عطف این دهه بود. FDG ستون اصلی تصویربرداری بالینی PET تا به امروز باقی‌مانده است و اکثر تصویربرداری‌های بالینی PET را تشکیل می‌دهد که هرساله در FDG در آگوست ۱۹۷۶ در آزمایشگاه ملی بروکهاون ساخته شد و سپس به فیلادلفیا منتقل شد، جایی که ابتدا توسط پروفسور عباس علوی در دانشگاه پنسیلوانیا برای دو داوطلب سالم اجرا شد. در آن زمان، علاقه به کاربرد‌های علوم اعصاب بود و تصاویر به‌دست‌آمده جذب FDG را در مغز نشان می‌داد.

دهه ۱۹۸۰

تکنسیوم-۹۹ام در طول دهه ۱۹۸۰ بیشتر رشد کرد و در سال ۱۹۸۵، اولین نمونه تصویربرداری جریان خون مغزی با استفاده از اگزامتازیم تکنسیوم-۹۹ام، توسعه‌یافته گزارش شد. در سال ۱۹۸۸، سازمان غذا و داروی ایالات‌متحده این مورد را برای تشخیص سکته مغزی تایید کرد. در دانشگاه میشیگان در اوایل دهه ۱۹۸۰، MIBG را برای تصویربرداری و درمان تومور‌های نوروبلاستوما و سایر تومور‌های غددی عصبی در بدن و همچنین تصویربرداری میوکارد توسعه دادند.

در انکولوژی، I-۱۲۳-MIBG برای مرحله‌بندی بیماری استفاده شد و مشخص شد که ید-۱۳۱ نیز با MIBG می‌تواند هم برای تصویربرداری و هم برای درمان استفاده شود. در اواخر دهه ۱۹۸۰، I-۱۳۱-MIBG برای تشخیص و درمان توده‌های بدخیم فئوکروموسیتوم و نوروبلاستوما و همچنین تصویربرداری میوکارد استفاده می‌شد. دهه ۱۹۸۰ نیز یک دهه فعال برای تحقیقات PET بود. در سال ۱۹۸۹ روبیدیم-۸۲ برای تصویربرداری پرفیوژن میوکارد PET تایید شد و کشف این‌که FDG در تومور‌ها تجمع می‌یابد، تکامل PET به‌عنوان یک ابزار بالینی اصلی در تشخیص سرطان را آغاز کرد که تا امروز ادامه دارد.

در این دوران دانشمندان، فلوئورو میسونیدازول را برای تصویربرداری هیپوکسی (کمبود اکسیژن) تومور انتشار دادند. دهه۱۹۸۰ ازبسیاری جهات نیز نمایانگر عصر طلایی PET در علوم اعصاب بود. «هنری واگنر» اولین تصویربرداری از گیرنده‌های عصبی را در انسان گزارش کرد. واگنر با استفاده از خودش به‌عنوان سوژه، به همراه همکارانش از گیرنده‌های دوپامین با استفاده از N-۱۱ تصویربرداری کردند. تقریبا در همان زمان در بریتانیا از بروموسپیپرون برای تصویربرداری از گیرنده‌های دوپامین استفاده می‌کردند.

همزمان با تلاش‌ها برای تصویربرداری از گیرنده‌های دوپامین، در دانشگاه مک‌مستر کانادا اولین توزیع دوپامین در بخش‌های پایه با استفاده از فلورودوپا توصیف شد. در این دوران، اولین نمونه از تصویربرداری گیرنده عصبی SPECT را برای تصویربرداری در بیماری آلزایمر انجام دادند. همه این کار‌ها استفاده از تصویربرداری عملکردی را در کاربرد‌های علوم اعصاب ایجاد کرد و باعث ایجاد بسیاری از رادیودارو‌های جدید برای تصویربرداری مغز شد. در دهه ۱۹۸۰، تصویربرداری برای اندازه‌گیری جریان خون مغزی با آب ۱۵-O و بوتانول C-۱۱ انجام شد. تمایل به توسعه رادیودارو‌های جدید در این دوره باعث نوآوری در سنتز و رادیوشیمی نیز می‌شود و حتی در دهه ۱۹۸۰، رادیوشیمیدان‌ها به پیش‌ساز‌های جدید برای رادیوشیمی و اتوماسیون فکر می‌کردند و استراتژی‌هایی برای خالص‌سازی ساده‌شده رادیودارو‌ها انجام داده‌اند.

دهه ۱۹۹۰

در دهه ۱۹۹۰ سازمان غذا و داروی ایالات‌متحده، Tc-۹۹ m-Sestamibi را به‌عنوان اولین عامل تکنسیوم-۹۹ام تایید کرد. Tc-۹۹ m-Sestamibi امروزه به‌طور گسترده‌ای عمدتا برای تصویربرداری میوکارد استفاده می‌شود؛ اما همچنین برای شناسایی آدنوم پاراتیروئید، برای جراحی و تصویربرداری سرطان سینه نیز مورد استفاده قرار میگیرد. این دهه نقطه عطفی برای تصویربرداری PET بود، زیرا تایید FDG توسط سازمان غذا و داروی ایالات‌متحده و همچنین تایید آن توسط مراکز خدمات Medicare صورت گرفت. ماژول‌های سنتز خودکار برای تولید آن معرفی و شبکه‌های داروخانه برای توزیع تجاری به مراکز PET ماهوار‌های بدون سیکلوترون ایجاد شدند. استفاده از FDG به‌طور قابل‌توجهی رشد کرد و برنامه‌های کاربردی جدیدی مانند پیش‌بینی و ارزیابی پاسخ تومور به درمان ظاهر شد. از آن زمان، استفاده از FDG در PET برای کاربرد‌های تصویربرداری در انکولوژی، مغز و اعصاب و قلب به‌طور پیوسته رشد کرده است.

دهه اول قرن ۲۱

اوایل قرن۲۱شاهد چند تغییرات اساسی دراین زمینه بوده‌ایم؛ ازتوسعه تصویربرداری‌های ترکیبی مثل PET/CT درسال ۲۰۰۰تامعرفی مقررات عملی تولید خوب (GMP) برای رادیوداروهادرسال۲۰۰۹. دهه۲۰۰۰ نیز زمان مهمی برای توسعه تصویربرداری PET بود. کار محققان برای تصویربرداری از پلاک‌های آمیلوئید در بیماران زوال عقل به نتیجه رسید و اولین مطالعات انسانی در سال ۲۰۰۴ گزارش شد.

این کار باعث استفاده گسترده از تصویربرداری PET به‌عنوان ابزاری درتحقیقات زوال عقل شدومنجر به ایجاد جدیدترین مطالعات بالینی (به‌عنوان مثال، ابتکار تصویربرداری عصبی بیماری آلزایمر) واستفاده از PET برای حمایت ازکارآزمایی‌های درمانی شد. استفاده از PET به‌عنوان یک ابزارجدی برای حمایت ازتلاش‌های کشف دارو و نقش نوظهور پرتودرمانی در بالینی عمومی ومراقبت در این دهه آغاز شد.

دهه ۲۰۱۰

دهه ۲۰۱۰ زمان بسیار هیجان‌انگیزی برای علوم رادیودارو و پزشکی هسته‌ای بود، زیرا هر دو رشته از تکنیک‌های تحقیقاتی برای حمایت از استاندارد‌های قدرتمند مراقبت به بلوغ رسیدند. به‌عنوان مثال، رادیودارویی که از دهه ۱۹۹۰ درحال‌توسعه بود، توسط سازمان غذا و داروی آمریکا در سال ۲۰۱۱ تایید شد تا به تمایز لرزش اساسی از لرزش ناشی از سندرم پارکینسون کمک کند.

در این دهه، تولید رادیودارو‌های PET از داروسازی به تولید دارو‌های تحت نظارت سازمان غذا و داروی آمریکا منتقل شد و داروخانه‌های هسته‌ای تجاری و مراکز پزشکی دانشگاهی به‌طور یکسان تأییدیه سازمان غذا و داروی آمریکا را برای رادیودارو‌های تولید شده مانند FDG (برای انکولوژی، نورولوژی و قلب) دریافت کردند. دهه ۲۰۰۰ شاهد تایید تعداد زیادی از رادیودارو‌های PET جدید برای تصویربرداری توسط سازمان غذا و داروی آمریکا بود. در انکولوژی، «کلینیک مایو» در آمریکا تأییدیه سازمان غذا و داروی آمریکا را برای تصویربرداری از بیماران مشکوک به عود سرطان پروستات، دریافت کرد.

این دهه همچنین شاهد یک تغییر پارادایم در رادیوتراپی و پزشکی تشخیصی بود. در سال ۲۰۱۳ شرکت داروسازی «بایر» تأییدیه سازمان غذا و داروی آمریکا را برای دارویی در درمان بیماران مبتلا به سرطان پروستات مقاوم به اخته و متاستاز‌های استخوانی علامت‌دار دریافت کرد و شاید برای اولین بار نشان داد که یک شرکت بزرگ داروسازی می‌تواند با موفقیت یک داروی پرتودرمانی به بازار عرضه کند. دهه۲۰۲۰ و پس از آن رشد در علوم رادیودارو و پزشکی هسته‌ای در ۵۰سال گذشته چشمگیر بوده است.

با این حال همان‌طور که نگاه خود را به آینده معطوف می‌کنیم، این امکان وجود دارد که بهترین‌ها هنوز در راه باشد. رادیودارو‌های جدید تشخیصی و درمانی تولید می‌شود و ما انتظار داریم این روند ادامه یابد. پیشرفت‌ها در تولید و در دسترس بودن ایزوتوپ‌های جدید مانند Zr ۸۹، Mn ۵۲ g، Y ۸۶، Sc ۴۷، Co ۵۵ و بسیاری دیگر در حال گسترش جعبه‌ابزار شیمی برای سنتز مواد رادیودارو‌های جدید است. درعین‌حال، پیشرفت‌های فناوری (مانند مینی سیکلوترون‌ها، پارادایم‌های ماژول سنتز جدید و تجهیزات کوچک‌سازی شده برای آزمایش کنترل کیفیت خودکار) دسترسی گسترده‌تری به مواد رادیودارو، به‌ویژه در کشور‌های درحال‌توسعه را تسهیل می‌کند.

این پیشرفت‌ها در ارتباط با فناوری‌های جدید مانند PET کل بدن، می‌تواند پارادایم رادیودارو‌ها را تغییر دهد. علاوه بر تأثیر بر تصویربرداری بالینی، PET کل بدن ممکن است پیامد‌هایی برای توزیع تجاری سنتی رادیودارو‌ها داشته باشد. به‌عنوان مثال، افزایش حساسیت این تصویربردار‌های جدید امکان استفاده از مقادیر کمتری از فعالیت تزریقی را فراهم می‌کند. این تغییر می‌تواند توزیع برد طولانی‌تری از رادیوایزوتوپ‌های تولید شده مانند ۱۸ F- (برای تصویربرداری توموگرافی از مغز) را فراهم کند و همچنین به‌طور بالقوه توزیع معمول رادیوایزوتوپ‌های با عمر کوتاه‌تر مانند ۱۱ C- و گالیوم۶۸ (رادیودارو جهت تصویربرداری تشخیصی با هدف مانیتورینگ عفونت‌های بافت نرم و بافت سخت) را برای اولین‌بار ممکن سازد. همه این پیشرفت‌ها باعث می‌شودکه عصرحاضر برای حضور درحوزه علوم رادیوداروسازی زمان‌بسیارهیجان‌انگیزومفیدی باشد.

به‌وضوح می‌توان دید که کاربرد‌های صلح‌آمیز صنعت هسته‌ای به‌ویژه در حوزه درمان و سلامت بسیار گسترده است و تلاش روزافزونی برای توسعه رادیودارو‌ها به‌عنوان بخش برجسته و ویژه پزشکی هسته‌ای صورت گرفته وامروزه نیز درحال تداوم است. همان‌گونه که تاکنون شرح آن رفت، تولید رادیودارو‌ها وابسته به وجود رآکتور‌ها وشتاب‌دهنده‌هاست و بدون وجود این تجهیزات امکان دستیابی درونزا به این رادیودارو‌ها میسر نیست؛ ازاین‌رو بسیاری ازکشور‌های برخوردار ازفناوری هسته‌ای به دنبال توسعه رآکتور‌های تحقیقاتی درسطح مقیاس کوچک وهمچنین ایجاد شتاب‌دهنده‌ها هستند. درجدول زیر می‌توان رادیودارو‌های تولید شده در رآکتور‌های تحقیقاتی و شتاب‌دهنده‌ها را مشاهده کرد.

۱. نوروبلاستوما یکی از شایع‌ترین تومور‌های بدخیم که در کلیه ایجاد شده و بیشترین احتمال بروز آن در کودکان وجود دارد.
۲. فئوکروموسیتوم یک تومور نادر و معمولا خوش‌خیم است که در غده فوق کلیوی ایجاد می‌شود.