کشف یک فاکتور خطر ژنتیکی که عامل بروز اختلال دو قطبی است

به گزارش مجله خبری نگار، و به نقل از نوروساینس نیوز، درمان اصلی اختلال دوقطبی، "لیتیوم" (lithium) است که نیم قرن پیش تایید شد؛ اما لیتیوم به همه بیماران کمک نمی‌کند و عوارض جانبی قابل توجهی دارد. پیشرفت اندکی در یافتن درمان‌های بهتر صورت گرفته که تا اندازه‌ای به این دلیل است که دانشمندان به طور کامل نمی‌دانند این بیماری چگونه به وجود می‌آید یا لیتیوم دقیقا چگونه نشانه‌های آن را بهبود می‌بخشد.

یک پژوهش ژنتیکی شامل هزاران نفر از افراد مبتلا به اختلال دوقطبی، بینش جدیدی را در مورد زمینه‌های مولکولی این بیماری نشان داده است. دانشمندان "مرکز پژوهش روانپزشکی استنلی" (Stanley Center for Psychiatric Research) در "مؤسسه برود" (Broad Institute) آمریکا در این پژوهش، ژنی موسوم به "AKAP۱۱" را به عنوان یک فاکتور خطر قوی برای اختلال دوقطبی و اسکیزوفرنی معرفی کرده‌اند.

یافته‌های این پژوهش ممکن است سرنخ‌هایی را در مورد این موضوع ارائه دهند که لیتیوم هنگام تعامل پروتئین "AKAP-۱۱" با یک مسیر مولکولی اصلاح‌شده به وسیله این دارو، چگونه کار می‌کند. اگرچه بسیاری از انواع رایج ژنتیکی از اثرات کوچک کشف شده‌اند، اما AKAP۱۱ نخستین ژنی است که تأثیر زیادی بر خطر ابتلا به اختلال دوقطبی دارد.

این نتیجه، امکان بررسی‌های جدیدی را در "مؤسسه برود" برای مطالعه بیشتر این اختلال در سلول‌ها و حیوانات، با تمرکز بر مکانیسم‌های مولکولی فراهم کرده است که به نوبه خود می‌تواند به شناسایی نشانگر‌های زیستی برای سازگاری بیماران با درمان‌ها و توسعه درمان‌های جدید کمک کند.

"استیون هایمن" (Steven Hyman)، از پژوهشگران این پروژه گفت: این پژوهش، هیجان‌انگیز است؛ زیرا این نخستین بار است که ما ژنی با جهش‌های گسترده برای اختلال دوقطبی داریم. 

پژوهش بزرگ، اثر بزرگ

اختلال دوقطبی، یک اختلال خلقی شدید و ارثی است که تقریبا یک درصد از جمعیت را تحت تأثیر قرار می‌دهد و اغلب در اوایل بزرگسالی آغاز می‌شود. درک بهتر ریشه‌های بیولوژیکی این بیماری می‌تواند به ارائه درمان‌های مؤثرتری کمک کند که کیفیت زندگی را بهبود می‌بخشند.

این گروه پژوهشی به همراه همکاران خود در سراسر جهان، به شناسایی تفاوت‌های نادری در توالی DNA پرداختند که پروتئین‌ها را تغییر می‌دهند. هدف آن‌ها کشف تفاوت‌هایی بود که اثر قابل توجهی بر میزان خطر بیماری دارند. اگرچه جهش‌های نادر فقط ممکن است در تعداد کمی از بیماران رخ دهند؛ اما اثر قوی آن‌ها بر خطر ابتلا به بیماری بدین معناست که آن‌ها می‌توانند مکانیسم‌های بیولوژیکی دخیل در بیماری را نشان دهند.

شاید این بینش‌ها روزی به ارائه روش‌های جدیدی برای درمان اختلال دوقطبی کمک کنند و نشانه‌های بیماری را در بسیاری از افراد حتی افراد مبتلا به جهش‌های نادر بهبود ببخشند.

پژوهشگران کار خود را با مقایسه "اگزوم" (Exome) یا بخش کدکننده پروتئین ژنوم تقریبا ۱۴ هزار شخص مبتلا به اختلال دوقطبی و ۱۴ هزار شخص سالم آغاز کردند. افراد مبتلا به این عارضه، بیشتر حامل انواع ژن‌هایی هستند که به شکل‌گیری پروتئین‌های ناکارآمد و کوتاه‌شده غیرطبیعی منجر می‌شوند. برخی از این گونه‌ها در ژن‌هایی وجود داشتند که پیشتر مرتبط با خطر ابتلا به اسکیزوفرنی شناخته شده بودند.

سپس پژوهشگران، نتایج یک پژوهش در مقیاس بزرگ را بررسی کردند. آن‌ها توالی اگزوم ۲۴ هزار شخص مبتلا به اسکیزوفرنی را که در این پژوهش شرکت داشتند، با نمونه‌های مربوط به ۱۴ هزار شخص مبتلا به اختلال دوقطبی ترکیب کردند و توالی ژنومی آن‌ها را مقایسه کردند.

این تجزیه و تحلیل، جهش‌های نادر کوتاه‌کننده پروتئین را در ژن AKAP۱۱ نشان داد که خطر ابتلا به بیماری را چندین برابر افزایش می‌دهند و آن را به قوی‌ترین عامل خطر ژنتیکی کشف شده برای اختلال دوقطبی تا به امروز تبدیل می‌سازند.

"بنجامین نیل" (Benjamin Neale)، از پژوهشگران این پروژه گفت: انواع AKAP۱۱ در کل جمعیت به خطر نمی‌افتند، اما ارزش واقعی آن‌ها چیزی است که در مورد ریشه‌های بیماری فاش می‌کنند و به همین دلیل است که ما روی آن‌ها تمرکز کرده‌ایم.

محصول پروتئینی AKAP۱۱ با پروتئین دیگری به نام "GSK۳B" در تعامل قرار می‌گیرد که هدف مولکولی لیتیوم است. بنابراین، این کشف می‌تواند سرنخ‌های جالبی را در مورد اثرات لیتیوم در بدن ارائه دهد که عملکرد لیتیوم را روشن می‌کند و سایر اهداف درمانی را ارائه می‌دهد.  

انواع جدید، مدل‌های جدید

پژوهشگران مرکز استنلی برای بررسی اثرات مولکولی و رفتاری انواع ژن AKAP۱۱ که در این پژوهش کشف شد، اکنون در حال ایجاد مدل‌های سلولی و حیوانی هستند که شکل تغییریافته‌ای از این ژن را دارند.

انواع کوتاه‌کننده به طور موثر یک نسخه از ژن را در ژنوم غیرفعال می‌کنند و پروتئین AKAP-۱۱ را به نصف کاهش می‌دهند. مدل‌های حامل گونه‌های ژنتیکی از این دست و تغییرات پروتئینی که آن‌ها تولید می‌کنند، در آزمایشگاه راحت‌تر از سایر مدل‌ها ایجاد می‌شوند که در بخش‌های غیر کدکننده ژنوم رخ می‌دهند و اثرات نامشخصی بر عملکرد پروتئین دارند.

دانشمندان برای نخستین بار می‌توانند از مدل‌های پژوهشی استفاده کنند که دارای همان گونه‌هایی هستند که خطر را به وضوح در انسان افزایش می‌دهند.

همچنین، دانشمندان در حال بررسی این موضوع هستند که آیا AKAP-۱۱ یا یکی از شرکای مولکولی آن می‌توانند به عنوان نشانگر زیستی برای این بیماری عمل کنند و اطمینان دهند که آزمایش‌های بالینی آینده شامل بیمارانی است که به احتمال زیاد از یک درمان خاص سود می‌برند یا خیر.

هدف این گروه پژوهشی و همکارانشان این است که تعداد بیشتری از بیماران مبتلا به اختلال دوقطبی را مورد بررسی قرار دهند و فاکتور‌های خطر ژنتیکی بیشتری را کشف کنند.

هایمن گفت: ما در حالت ایده‌آل می‌خواهیم انواع خطر را در کل ژنوم پیدا کنیم که بهترین شانس ارائه درمان را برای ما فراهم می‌کنند. این نخستین مورد از این پژوهش است و ما امیدواریم که عوامل ژنتیکی بیشتری را پیدا کنیم. بررسی توالی اگزوم، زمان زیادی می‌برد، اما بسیار هیجان‌انگیز است.

این پژوهش، در مجله "Nature Genetics" به چاپ رسید.