به گزارش مجله خبری نگار، Clostridioides difficile، که اغلب با نامهای C. difficile یا C. diff شناخته میشود، یک باکتری است که منجر به طیف گستردهای از علائم، از اسهال خفیف تا عفونت پیچیده و مرگ میشود. عواملی که بر این طیف گسترده از نتایج بالینی تأثیر میگذارند تا حد زیادی نامشخص هستند، اما شواهد در حال ظهور نشان میدهند که عواملی مانند رژیم غذایی و داروها هم بر حساسیت به عفونت و هم بر پیشرفت بیماری تأثیر میگذارند. با این حال، محققان هنوز اطلاعات کمی در مورد چگونگی تأثیر این عوامل بر دوره عفونت C. difficile دارند.
مطالعات قبلی نشان داده است که NSAIDها مانند ایندومتاسین، آسپرین و ناپروکسن بر روده تأثیر منفی میگذارند، هم در بیماران مبتلا به عفونت C. difficile و هم در سایر شرایط مانند بیماری التهابی روده (IBD). استفاده طولانی مدت از NSAID میتواند منجر به زخم معده و آسیبهای روده مانند خونریزی و سوراخ شدن بافت روده شود.
محققان فرض میکنند که این به دلیل اثرات NSAIDها بر روی آنزیمهای سیکلواکسیژناز (COX) است. فرآیندی که به کاهش التهاب و درد کمک میکند، اما عملکرد مخاطی در قسمت فوقانی دستگاه گوارش را نیز مختل میکند. با این حال، NSAIDها نیز دارای اثرات خارج از هدف هستند و نشان داده شده است که میتوکندریهای سلولی را با جدا کردن عملکردهای میتوکندری سلولی تحت تاثیر قرار میدهند، اما محققان مکانیسم یا تاثیر این اثرات خارج از هدف را در مورد عفونت C. difficile بررسی نکرده بودند.
برای تعریف این اثرات، محققان به رهبری دانشجوی فارغ التحصیل Joshua Soto Ocaña، از مدلهای آزمایشگاهی و موشی عفونت C. difficile برای آزمایش میزان نفوذپذیری سلولهای اپیتلیال کولون در حضور ایندومتاسین NSAID استفاده کردند. محققان مشاهده کردند که هر دو، ایندومتاسین و سم C. difficile، نفوذپذیری سد سلولی اپیتلیال و مرگ سلولی التهابی را افزایش دادند.
آنها همچنین دریافتند که این اثر افزایشی است: اثر ترکیبی روی نفوذپذیری سلولی هر دو سموم و ایندومتاسین در مقایسه با هر یک به طور مستقل افزایش یافته است، که نشان میدهد NSAIDها و C. difficile به طور هم افزایی برای افزایش حدت این پاتوژن کار میکنند.
با کمال تعجب، محققان دریافتند که NSAIDها عفونت C. difficile را مستقل از مهار COX و در عوض از طریق اثرات خارج از هدف روی میتوکندری تشدید میکنند. آنها این کار را با درمان سلولهای اپیتلیال کولون با یک مولکول پیش ساز انجام دادند که از نظر ساختاری شبیه به ایندومتاسین است، اما توانایی مهار آنزیم COX را ندارد.
آنها نه تنها دریافتند که این مولکول شبه NSAID باعث مرگ سلولی میشود، بلکه آنها همچنین دریافتند که افزودن مهارکنندههای انتخابی COX باعث افزایش مرگ سلولی نمیشود، و نشان میدهد که مهار آنزیم COX برای القای آسیب سلولهای اپیتلیال در طول عفونت C. difficile لازم نیست و در عوض، این آسیب از طریق اثرات خارج از هدف NSAIDها رخ میدهد.
برای آزمایش نقش اثرات خارج از هدف در طول عفونت C. difficile، محققان از موشهایی استفاده کردند که با ایندومتاسین یا مولکول پیش ساز NSAID درمان شده بودند. هنگامی که در معرض C. difficile قرار گرفتند، هر دو گروه موش افزایش یکسانی را در شدت بیماری و مرگ و میر در مقایسه با موشهای کنترل درمان نشده آلوده به C. difficile نشان دادند. محققان همچنین اثر مشابهی را در موشهایی مشاهده کردند که از قبل با آسپرین NSAID درمان شده بودند.
برای تعریف بیشتر مکانیسمهای خاصی که این اثرات خارج از هدف NSAIDها را هدایت میکنند، محققان به عملکرد میتوکندری در سلولهای اپیتلیال کولون در شرایط آزمایشگاهی و در موشها پرداختند. آنها مشاهده کردند که ترکیبی از NSAIDها و سموم C. difficile باعث افزایش آسیب به میتوکندری سلولهای اپیتلیال کولون شده و چندین عملکرد مهم میتوکندری را مختل میکند.
نویسنده ارشد جوزف پی. زاکولار، محقق و استادیار پاتولوژی و پزشکی آزمایشگاهی در بیمارستان کودکان فیلادلفیا گفت: کار ما بیشتر اهمیت بالینی NSAIDها را در بیماران مبتلا به عفونت C. diff نشان میدهد و روشن میکند که چرا ترکیب این دو ممکن است بسیار مضر باشد.
یافتههای ما نقطه شروعی برای تحقیقات بیشتر است که هدف آن درک تأثیر عملکردهای میتوکندری در طول عفونت C. diff است. این دادهها همچنین میتوانند نشان دهند که چگونه جداسازی میتوکندری با واسطه NSAID بر سایر بیماریها مانند آسیب روده کوچک، IBD و سرطان کولورکتال تأثیر میگذارد.