یک گونه ژنتیکی نادر، مغز را در برابر بیماری آلزایمر محافظت می‌کند

به گزارش مجله خبری نگار، یک مطالعه پیشگامانه که در مجله Acta Neuropathologica منتشر شده است، یک گونه ژنتیکی را شناسایی کرده است که ممکن است خطر ابتلا به بیماری آلزایمر را تا ۷۰ درصد کاهش دهد. به نظر می‌رسد این گونه به حذف آمیلوئید سمی از مغز از طریق سد خونی مغزی کمک می‌کند و نقش مهمی را که رگ‌های خونی مغز ممکن است در بیماری آلزایمر ایفا کنند، برجسته می‌کند. این یافته‌ها می‌تواند راه را برای رویکرد‌های درمانی جدید برای پیشگیری یا درمان بیماری آلزایمر هموار کند.

کاگان کیزیل، یکی از رهبران این مطالعه و استادیار علوم اعصاب در کالج پزشکان و جراحان دانشگاه کلمبیا واگلوس، گفت: «بیماری آلزایمر ممکن است با رسوبات آمیلوئید در مغز آغاز شود، اما تظاهرات بیماری ناشی از تغییراتی است که پس از وجود رسوبات رخ می‌دهد.» «یافته‌های ما نشان می‌دهد که برخی از این تغییرات در عروق مغز رخ می‌دهد و ما ممکن است بتوانیم درمان‌های جدیدی را توسعه دهیم که اثرات محافظتی ژن را برای پیشگیری یا درمان بیماری تقلید کنند.»

بیماری آلزایمر، یک اختلال عصبی پیشرونده، در حال حاضر هیچ درمان موثری ندارد که بتواند پیشرفت آن را متوقف یا معکوس کند. با وجود تحقیقات گسترده، مکانیسم‌های دقیقی که باعث ایجاد این بیماری می‌شوند، به خوبی شناخته نشده‌اند و همین امر توسعه دارو را دشوار می‌کند. اکثر درمان‌ها رسوبات آمیلوئید در مغز را هدف قرار می‌دهند، اما موفقیت محدودی در کاهش علائم یا کند کردن پیشرفت بیماری داشته‌اند.

محققان امیدوارند با شناسایی عوامل ژنتیکی مؤثر بر خطر ابتلا به بیماری آلزایمر، راه‌های جدیدی را برای مداخلات درمانی باز کنند. کشف آلل APOEε۴ به عنوان یک عامل خطر قابل توجه در جمعیت‌های مختلف، جستجوی گونه‌های ژنتیکی را که ممکن است اثرات آن را تغییر داده یا کاهش دهند، برانگیخته است. هدف این مطالعه جدید، یافتن چنین عوامل ژنتیکی محافظتی بود که به طور بالقوه می‌توانند منجر به استراتژی‌های درمانی جدید شوند.

محققان با استفاده از داده‌های توالی‌یابی کل ژنوم بیش از ۳۵۰۰ نفر از بیش از ۷۰۰ خانواده مبتلا به بیماری آلزایمر، تجزیه و تحلیل ژنتیکی گسترده‌ای انجام دادند. شرکت‌کنندگان در این مطالعه از میان اقوام مختلف، از جمله سفیدپوستان غیر اسپانیایی و کارائیبی‌ها، انتخاب شدند تا از قابل اجرا بودن نتایج به طور گسترده اطمینان حاصل شود. شرکت‌کنندگان بخشی از سه گروه اصلی بودند: مطالعه خانواده NIA-AD، پروژه پیری واشنگتن هایتس/اینوود، کلمبیا، و Estudio Familiar de Influencia Genetica en Alzheimer.

توالی‌یابی کل ژنوم برای شناسایی گونه‌های ژنتیکی نادر در حاملان APOEε۴ که از نظر شناختی تا سن پیری سالم باقی مانده بودند، انجام شد. محققان بر گونه‌هایی تمرکز کردند که در حاملان سالم APOEε۴ وجود داشتند، اما در افراد مبتلا به بیماری آلزایمر وجود نداشتند. آنها گونه‌هایی را که می‌توانستند بر عملکرد پروتئین تأثیر بگذارند، با استفاده از ابزار‌های بیوانفورماتیک متنوع برای پیش‌بینی تأثیر این تغییرات ژنتیکی، اولویت‌بندی کردند.

این مطالعه همچنین شامل مدل‌های حیوانی برای اعتبارسنجی یافته‌ها بود. از ماهی زبرا برای مطالعه اثرات سمیت آمیلوئید و بررسی نقش یک نوع ژنتیکی شناسایی‌شده از فیبرونکتین، پروتئینی که در سد خونی مغزی یافت می‌شود، استفاده شد. محققان ایمونوهیستوشیمی را برای تجزیه و تحلیل بافت مغز و تعیین سطح فیبرونکتین و سایر پروتئین‌های مرتبط انجام دادند.

این مطالعه یک گونه ژنتیکی نادر از ژن FN۱ را شناسایی کرد که فیبرونکتین-۱ را کد می‌کند و به نظر می‌رسد که در برابر بیماری آلزایمر محافظت ایجاد می‌کند. این گونه در حاملان APOEε۴ که از نظر شناختی سالم بودند، یافت شد و با کاهش قابل توجه خطر ابتلا به بیماری آلزایمر مرتبط بود. به طور خاص، داشتن این گونه با کاهش ۷۰ درصدی احتمال ابتلا به این بیماری همراه بود.

فیبرونکتین-۱ یکی از اجزای سد خونی-مغزی است و محققان دریافته‌اند که این نوع به جلوگیری از تجمع بیش از حد فیبرونکتین در مغز بیماران آلزایمر کمک می‌کند. این فیبرونکتین اضافی ممکن است در حذف رسوبات آمیلوئید از مغز اختلال ایجاد کند و به پیشرفت بیماری کمک کند. با کاهش سطح فیبرونکتین، این نوع محافظ ممکن است به حذف آمیلوئید سمی کمک کند و در نتیجه خطر ابتلا به آلزایمر را کاهش دهد.

محققان در مدل گورخرماهی خود تأیید کردند که کاهش سطح فیبرونکتین منجر به افزایش پاکسازی آمیلوئید و بهبود سایر ویژگی‌های پاتولوژیک مرتبط با بیماری آلزایمر می‌شود. این نتایج نشان می‌دهد که هدف قرار دادن فیبرونکتین ممکن است یک استراتژی درمانی امیدوارکننده برای پیشگیری یا درمان بیماری آلزایمر باشد.

اگرچه نتایج این مطالعه امیدوارکننده است، اما محدودیت‌های متعددی وجود دارد که باید در مطالعات آینده به آنها پرداخته شود. اولاً، گونه شناسایی‌شده نادر است و اثر محافظتی آن باید در جمعیت‌های بزرگتر و متنوع‌تری تأیید شود. علاوه بر این، مکانیسم‌های دقیقی که فیبرونکتین از طریق آنها بر پاکسازی آمیلوئید و سایر جنبه‌های آسیب‌شناسی آلزایمر تأثیر می‌گذارد، هنوز مشخص نیست و نیاز به مطالعه بیشتر دارد.

محدودیت دیگر، استفاده از مدل‌های حیوانی برای اعتبارسنجی نتایج است. اگرچه ماهی زبرا مدل مفیدی برای مطالعه فرآیند‌های ژنتیکی و مولکولی است، اما فیزیولوژی آنها با انسان تفاوت قابل توجهی دارد. مطالعات آینده باید شامل مدل‌های حیوانی اضافی مانند موش و در نهایت آزمایش‌های بالینی انسانی برای تأیید پتانسیل درمانی هدف قرار دادن فیبرونکتین باشد.

علاوه بر این، این مطالعه عمدتاً بر سفیدپوستان غیر اسپانیایی و لاتین تبار‌های کارائیبی متمرکز بود. تحقیقات بیشتری برای تعیین اینکه آیا این گونه محافظتی تأثیر مشابهی بر سایر گروه‌های قومی دارد یا خیر، مورد نیاز است. درک کاربرد گسترده‌تر این یافته‌ها برای توسعه درمان‌های فراگیر و مؤثر بسیار مهم است.

در نهایت، محققان بر لزوم مداخله زودهنگام در بیماری آلزایمر تأکید کردند. اکثر درمان‌های فعلی مستقیماً رسوبات آمیلوئید را هدف قرار می‌دهند، اما در بهبود قابل توجه علائم یا توقف پیشرفت بیماری ناموفق هستند. کشف یک نوع محافظ فیبرونکتین، فرصت‌های جدیدی را برای مداخله درمانی زودهنگام از طریق جریان خون ایجاد می‌کند که می‌تواند مکمل درمان‌های موجود باشد.

ریچارد مایو، یکی از سرپرستان این مطالعه، توضیح داد: «این نتایج به ما این ایده را داد که درمانی که فیبرونکتین را هدف قرار می‌دهد و نوع محافظ آن را تقلید می‌کند، می‌تواند محافظت قوی در برابر این بیماری برای افراد فراهم کند.» «ممکن است لازم باشد پاکسازی آمیلوئید را خیلی زودتر شروع کنیم و فکر می‌کنیم این کار می‌تواند از طریق جریان خون انجام شود. به همین دلیل است که ما از کشف این نوع فیبرونکتین بسیار هیجان‌زده‌ایم، که می‌تواند هدف خوبی برای توسعه دارو باشد.»