تولید آهسته پروتئین آمیلوئید ممکن است منجر به بیماری آلزایمر شود

به گزارش مجله خبری نگار، طبق یک مطالعه جدید، بیماری آلزایمر ممکن است در اثر اختلال در پردازش پروتئین در مغز ایجاد شود.

این مطالعه که در eLife منتشر شده است، توسط ویراستاران به عنوان یک مطالعه بنیادی توصیف شده است که بینشی در مورد چگونگی تأثیر جهش در ژن پرسنیلین-۱ (PSEN۱) بر پردازش پروتئین پیش‌ساز آمیلوئید (APP) ارائه می‌دهد، که پس از پردازش به پروتئین بتا آمیلوئید (Aβ) در مغز افراد مبتلا به آلزایمر تجمع می‌یابد. آنها می‌گویند نویسندگان در مطالعه خود شواهد قانع‌کننده، داده‌های قانع‌کننده و تجزیه و تحلیل دقیقی ارائه می‌دهند که نتایج آن می‌تواند برای توسعه دارو‌های جدید برای درمان بیماری آلزایمر مورد استفاده قرار گیرد.

برای دهه‌ها، محققانی که بیماری آلزایمر را مطالعه می‌کنند، برای درک «فرضیه آبشار آمیلوئید» تلاش کرده‌اند، که پیشنهاد می‌کند تجمع پروتئین‌های Aβ باعث ایجاد آبشاری از وقایع می‌شود که منجر به تخریب عصبی و زوال عقل می‌شود.

پرنیان عرفی، نویسنده‌ی اصلی مقاله و پژوهشگر فوق دکترا در رشته‌ی شیمی دارویی در دانشگاه کانزاس، ایالات متحده، می‌گوید: «با وجود پیشرفت‌هایی در درک جهش‌هایی که منجر به تجمع Aβ می‌شوند، عدم قطعیت‌هایی در مورد تجمع پروتئین‌های نوروتوکسیک Aβ همچنان وجود دارد.» «علاوه بر این، آزمایش‌های بالینی درمان‌هایی که پروتئین Aβ یا تجمعات آن را هدف قرار می‌دهند، تنها تا حدودی مؤثر بوده‌اند و این امر باعث بازنگری در نقش Aβ به عنوان عامل اصلی فرآیند بیماری آلزایمر شده است.»

در حال حاضر، توجه فزاینده‌ای به تولید Aβ، فرآیندی به نام پروتئولیز، معطوف شده است که طی آن یک پروتئین پیش‌ساز به نام پروتئین پیش‌ساز آمیلوئید (APP) توسط آنزیمی به نام گاما-سکرتاز (γ-سکرتاز) تجزیه می‌شود.

نویسنده ارشد، مایکل ولف، استاد شیمی دارویی ماتیاس پی. مرتس در دانشگاه کانزاس، و همکارانش پیش از این نشان داده بودند که جهش‌های یافت‌شده در بیماری آلزایمر خانوادگی زودرس (FAD)، مانع از آن می‌شوند که γ-سکرتاز به طور مؤثر APP را برش دهد و منجر به تجمع واسطه‌های APP/Aβ با فرم طولانی شود. علاوه بر این، در یک مدل کرمی از FAD، آنها نشان دادند که این کمپلکس‌های γ-سکرتاز-APP مهارشده، حتی زمانی که Aβ وجود ندارد، باعث تخریب عصبی می‌شوند.

در مطالعه‌ی حاضر، تیم تحقیقاتی تجزیه و تحلیل خود را به شش جهش یافت شده در FAD زودرس گسترش داد و تأثیر هر جهش را بر هر مرحله از تولید Aβ اندازه‌گیری کرد. این جهش‌ها توسط شبکه‌ی آلزایمر با وراثت غالب (DIAN) مورد مطالعه قرار می‌گیرند، زیرا باعث ایجاد بیماری آلزایمر در افراد ۲۷ تا ۵۸ ساله می‌شوند.

برای بررسی اثر جهش‌ها، آنها پروتئین‌های جهش‌یافته‌ی γ-سکرتاز را تولید و خالص‌سازی کردند، سپس آنها را با قطعه‌ای از APP انکوبه کردند. این به آنها اجازه داد تا با اندازه‌گیری قطعات پروتئینی حاصل با استفاده از تکنیکی به نام طیف‌سنجی جرمی، تعیین کنند که چگونه γ-سکرتاز جهش‌یافته APP را برش می‌دهد.

آنها دریافتند که تمام جهش‌های γ-سکرتاز مورد آزمایش باعث ایجاد نقص در مراحل مختلف پردازش APP می‌شوند که ماهیت آن بسته به جهش خاص متفاوت است. با اندازه‌گیری محصولات مختلف تولید شده توسط هر جهش، تیم توانست میزان تأثیر هر یک از آنها را بر تولید پروتئین‌های واسطه‌ای مختلف APP/Aβ تعیین کند.

در طول پروتئولیز، آنزیم γ-سکرتاز ابتدا با APP و سپس با اشکال میانی بعدی پروتئین، همزمان با برش، به یک کمپلکس متصل می‌شود. برای آزمایش تأثیر جهش‌های FAD بر پایداری این کمپلکس‌های آنزیم-سوبسترا، تیم از یک جفت آنتی‌بادی نشاندار شده با فلورسانس که قطعه‌ای از APP و آنزیم را هدف قرار می‌دهند، استفاده کرد - کاهش میزان فلورسانس نشان می‌دهد که آنزیم و سوبسترا در مجاورت نزدیک، یعنی به یکدیگر متصل هستند.

برای تمام جهش‌یافته‌های آزمایش‌شده، سیگنال فلورسنت در مقایسه با آنزیم عملکردی طبیعی کاهش یافت، که نشان می‌دهد این جهش‌ها پایداری کمپلکس‌های آنزیم-سوبسترا را افزایش می‌دهند. این نتیجه در کنار آنالیز پروتئولیز اولیه، که نشان می‌دهد فرآیند پروتئولیتیک متوقف شده است، منطقی به نظر می‌رسد.

آرافی می‌گوید: «ما نشان دادیم که این جهش‌ها منجر به توقف پروتئولیز و تثبیت آنزیم با سوبسترایش به شکل واسطه می‌شوند.» «این نتایج با فرضیه‌ی «کمپلکس متوقف‌شده» ما سازگار است، که در آن این کمپلکس‌های آنزیم-سوبسترا هستند که حتی در غیاب تولید پروتئین بتا آمیلوئید، باعث تخریب عصبی می‌شوند.»

ولف می‌گوید: «چالش‌های موجود در شناسایی عوامل محرک بیماری آلزایمر و توسعه درمان‌های مؤثر، نشان می‌دهد که نهاد‌ها و فرآیند‌هایی فراتر از پروتئین بتا آمیلوئید ممکن است نقش کلیدی در تخریب عصبی داشته باشند.» «با تمرکز بر بیماری آلزایمر خانوادگی، ما شناسایی مکانیسم‌های بیماری‌زا را ساده کرده‌ایم و دری را به سوی توسعه درمان‌های جدید گشوده‌ایم. ما پیشنهاد می‌کنیم که فعال‌کننده‌های γ-سکرتاز که می‌توانند پروتئولیز متوقف‌شده را بازیابی کنند، می‌توانند مکمل درمان‌هایی باشند که سایر مسیر‌های دخیل در بیماری آلزایمر را هدف قرار می‌دهند.»