مطالعه‌ای نشان می‌دهد که چگونه سرطان می‌تواند یک مسیر ایمنی مفید را بدزدد

به گزارش مجله خبری نگار،مطالعه‌ای که توسط محققان مرکز سرطان مموریال اسلون-کترینگ (MSK) و دانشکده پزشکی ویل کورنل انجام شده است، ارتباط جدیدی را بین سلول‌های سرطانی و سیستم ایمنی کشف کرده و نشان می‌دهد که چگونه سرطان می‌تواند خودخواهانه یک مسیر ایمنی که معمولاً مفید است را برباید.

به طور معمول، فعال شدن این مسیر ایمنی کلیدی - که مسیر STING نامیده می‌شود - باعث یک پاسخ التهابی قوی می‌شود که بدن را از سلول‌های خارجی و ناسالم محافظت می‌کند. اما محققان کشف کرده‌اند که فعال شدن طولانی مدت همین مسیر منجر به کاهش حساسیت و در نهایت، "تغییر مسیر" سیگنالینگ سلولی می‌شود که گسترش سرطان را تسهیل می‌کند.

این یافته‌ها که در مجله Nature منتشر شده است، به توضیح این موضوع کمک می‌کند که چرا دارو‌هایی که STING را فعال می‌کنند (معروف به آگونیست‌های STING) در آزمایش‌های بالینی در بیماران مبتلا به سرطان پیشرفته شکست خورده‌اند، و به طور متناقضی نشان می‌دهد که بسیاری از بیماران ممکن است در واقع از دارو‌هایی که فعال شدن STING را مسدود می‌کنند (مهارکننده‌های STING) بهره‌مند شوند.

دکتر باخوم گفت: «میلیون‌ها دلار صرف دارو‌هایی شده است که مسیر STING را برای مبارزه با سرطان فعال می‌کنند و تاکنون، در آزمایش‌های بالینی اثربخشی قابل توجهی در مبارزه با سرطان نشان نداده‌اند. این دارو‌ها در آزمایشگاه نویدبخش بودند، اما در یک مطالعه روی ۴۷ بیمار، تنها دو نفر حتی پاسخ جزئی نشان دادند. میزان پاسخ کلی ۱۰ درصد بود؛ بنابراین سوال اصلی این مطالعه این بود که «چرا آنها با وجود چنین نتایج امیدوارکننده‌ای در شرایط پیش‌بالینی، مؤثر نیستند؟»»

اکتشافات این تیم با توسعه یک ابزار محاسباتی نوآورانه در آزمایشگاه نویسنده ارشد این مطالعه، دکتر اشلی لونی، دانشیار گروه فیزیولوژی و بیوفیزیک و عضو موسسه زیست‌پزشکی محاسباتی در پزشکی ویل کرنل، امکان‌پذیر شد. این رویکرد که ContactTracing نام دارد، تعاملات سلول-سلول را پیش‌بینی می‌کند و نحوه پاسخ سلول‌های مختلف به محرک‌ها در تومور‌های در حال رشد را بررسی می‌کند. این ابزار با نقشه‌برداری از تعاملات در یک الگوی ماندالا مانند، نشان داد که فعال شدن طولانی‌مدت مسیر STING منجر به تغییراتی در سیگنالینگ سلولی می‌شود که سلول‌های سرکوب‌کننده سیستم ایمنی را به داخل تومور و ناحیه اطراف تومور جذب می‌کند.

دکتر لونی گفت: «این فقط ابزار دیگری برای مستندسازی این موضوع نیست که آیا سلول‌های نوع A می‌توانند با سلول‌های نوع B تعامل داشته باشند یا خیر. ما در حال بررسی این هستیم که آیا این تعاملات بر سلول دریافت‌کننده سیگنال تأثیر می‌گذارند یا خیر و اگر تأثیر می‌گذارند، چگونه است.»

این مطالعه توسط تیمی متشکل از چهار نویسنده از آزمایشگاه‌های باخوم و لونی رهبری شد: دکتر جون لی، دانشمند تحقیقاتی و مرسدس دوران، دانشمند ارشد تحقیقاتی از آزمایشگاه باخوم؛ دکتر ملیسا هوبیش، دانشمند کامپیوتر؛ و ایتان ارلی، دانشجوی کارشناسی ارشد بخش سه نهادی زیست‌شناسی محاسباتی و پزشکی از آزمایشگاه لونی.

این مطالعه بر پدیده‌ای به نام بی‌ثباتی کروموزومی تمرکز دارد. دکتر باخوم، که آزمایشگاهش بخشی از برنامه سرطان‌شناسی و پاتوژنز انسانی در MSK است، گفت: «این یکی از ویژگی‌های سرطان، به ویژه سرطان در مراحل پایانی است، زمانی که روند طبیعی تقسیم سلولی مختل می‌شود.»

او توضیح می‌دهد که اگر کروموزوم‌ها دفترچه راهنمای بدن باشند، احتمالاً برخی از سلول‌ها چندین صفحه تکراری و/یا گمشده دارند.

دکتر باخوم گفت: «ما می‌دانستیم که بی‌ثباتی کروموزومی عامل کلیدی توانایی سرطان در گسترش یا به عبارت دیگر متاستاز است. ما کشف کردیم که سیستم ایمنی نقش محوری در این فرآیند ایفا می‌کند.»

همکاری قبلی بین محققان MSK و Weill Cornell Medicine که در مجله Nature نیز منتشر شده است، نشان داد که زنجیره پیچیده‌ای از وقایع ناشی از بی‌ثباتی کروموزومی منجر به تغییراتی در سلول‌ها می‌شود که متاستاز سرطان را تقویت می‌کند.

دکتر باخوم گفت: «این مطالعه روی موش‌هایی با نقص ایمنی نسبی انجام شد؛ بنابراین از نظر درک نقش سیستم ایمنی، واقعاً نه اینجا و نه آنجا بود.»

برای روشن شدن نقش سیستم ایمنی، مطالعه جدید از مدل‌های سرطان موش که یا سیستم ایمنی کاملاً کارآمدی داشتند یا سیستم ایمنی آنها به طور قابل توجهی ضعیف شده بود، استفاده کرد. آنها همچنین سلول‌های توموری با سطوح بالا و پایین بی‌ثباتی کروموزومی و همچنین سلول‌های فاقد ژن STING۱ را که پروتئین STING را تولید می‌کند، مورد مطالعه قرار دادند. این پروتئین پس از تشخیص مولکول‌های DNA خارجی در سیتوپلاسم، یک پاسخ التهابی را فعال می‌کند.

دکتر باخوم گفت: «ما دریافتیم که این اثر تا حد زیادی به سیستم ایمنی وابسته است. اساساً، یک همکاری شوم بین سلول‌های سرطانی کروموزومی ناپایدار و سلول‌های ایمنی وجود دارد و این همکاری توسط STING انجام می‌شود.»

سپس نتایج حاصل از مدل‌های سرطان موش روی سلول‌های سالم و نمونه‌های تومور از بیماران انسانی آزمایش شد.

برای مثال، محققان یک نوع سلول ساده به نام فیبروبلاست را با آگونیست STING - که اساس دارو‌های تولید شده برای بیماران انسانی است - درمان کردند و یک پاسخ ایمنی اولیه قوی مشاهده کردند.

دکتر باخوم گفت: «اما تا روز پنجم، عملاً هیچ پاسخ ایمنی باقی نمانده بود. سلول‌ها خیلی سریع حساسیت خود را به این مسیر پیش‌التهابی از دست دادند و واکنشی را که در سلول‌های سرطانی دیدیم، منعکس کردند. در عوض، سلول‌ها شروع به ارسال سیگنال‌هایی به مسیر‌های پاسخ به استرس کردند که پاسخ ایمنی را تضعیف می‌کرد و بنابراین اثر معکوس داشت.»

دانشمندان از تکنیکی به نام توالی‌یابی تک سلولی برای درک تمام عوامل سلولی مختلف درون و اطراف تومور (که به عنوان ریزمحیط تومور نیز شناخته می‌شود) استفاده کردند. این روش امکان تجزیه و تحلیل دقیق تمام انواع سلول‌های درگیر، از جمله ماکروفاژها، سلول‌های T، سلول‌های B، نوتروفیل‌ها و سلول‌های تومور و همچنین لیگاند‌ها و گیرنده‌هایی که بیان می‌کنند را فراهم می‌کند. نکته قابل توجه این است که سلول‌ها معمولاً لیگاند‌هایی ترشح می‌کنند که به گیرنده‌های مکمل روی سطح سلول‌های هدف متصل می‌شوند و در نتیجه رفتار سلول هدف را تغییر می‌دهند. در حالی که اکثر روش‌ها تعاملات سلول-سلول را صرفاً بر اساس بیان متقابل جفت‌های لیگاند-گیرنده مکمل پیش‌بینی می‌کنند، تیم تحقیقاتی بر این موضوع تمرکز کرد که آیا تعاملات آنها واقعاً سلول دریافت کننده سیگنال را تغییر می‌دهد یا خیر.

دکتر لونی گفت: «یکی از مهم‌ترین اکتشافات ما این بود که تغییر سطح بی‌ثباتی کروموزومی یا فعال‌سازی STING، پاسخ‌های محیط داخل و اطراف تومور را به طرز چشمگیری تغییر می‌دهد.»

برای درک این تعاملات مهم بین سلول‌های سرطانی و سلول‌های ایمنی مختلف، محققان ContactTracing را توسعه دادند. این ابزار برای بهره‌برداری از تنوع زیست‌شناسی دنیای واقعی بدون نیاز به دانش قبلی طراحی شده است.

دکتر لونی توضیح داد که این روش بر این فرض ساده استوار است که یک تومور مشخص ذاتاً از نظر بیولوژیکی متنوع است؛ هر سلول سرطانی مولکول یا لیگاند اتصال‌دهنده یکسانی را ترشح نمی‌کند؛ و هر سلول ایمنی گیرنده صحیحی را برای این لیگاند بیان نمی‌کند.

بنابراین، با مقایسه سلول‌هایی که با سلول‌هایی که با هم تعامل ندارند، این ابزار تصویر واضح‌تری از آنچه دقیقاً در نتیجه تعامل بین آنها تغییر می‌کند، به دانشمندان می‌دهد.

محققان می‌گویند: «وقتی به اثراتی که باعث ایجاد پاسخ در ریزمحیط سرطان می‌شوند نگاه می‌کنید، می‌بینید که تمام لیگاند‌های موجود در این سلول‌های سرطانی از نظر کروموزومی ناپایدار با یک پاسخ استرس سلولی خاص مرتبط هستند که مشخص شد شامل STING است.»

و هنگامی که همین تعاملات در زمینه ناپایداری کروموزومی کم یا جایی که STING توسط سلول‌های سرطانی تخلیه شده بود، بررسی شدند، پاسخ متفاوتی را ایجاد کردند - یک پاسخ ایمنی قوی که به سلول‌های سرطانی حمله کرد.

روش جدید ردیابی تماس (ContactTracing) همچنین ممکن است به روشن شدن سایر حوزه‌های زیست‌شناسی و بیماری که در آنها تعاملات سلول-سلول بسیار مهم است، کمک کند. علاوه بر این، نتایج این مطالعه پتانسیل بهبود درمان بسیاری از بیماران مبتلا به سرطان پیشرفته ناشی از بی‌ثباتی کروموزومی را ارائه می‌دهد.

او گفت: «به نظر می‌رسد دلیل اینکه فعال‌سازی STING در این بیماران خیلی مؤثر نیست این است که سلول‌های اکثر بیماران به دلیل فعال‌سازی مداوم این مسیر به دلیل بی‌ثباتی کروموزومی، از قبل نسبت به آن حساسیت‌زدایی شده‌اند. از قضا، این بیماران ممکن است از مهار STING بهره‌مند شوند.»

درمان موش‌ها با مهارکننده‌های STING، متاستاز‌های ناشی از بی‌ثباتی کروموزومی را در مدل‌های سرطان ملانوما، سینه و روده بزرگ کاهش داد. علاوه بر این، با شناسایی زیرگروهی از بیمارانی که تومور‌های آنها هنوز می‌توانند به شدت به فعال شدن STING پاسخ دهند، پزشکان قادر خواهند بود بهترین کاندیدا‌ها را برای آگونیست‌های STING انتخاب کنند.