دانشمندان جهش ژنتیکی مرتبط با محافظت در برابر بیماری پارکینسون را کشف کرده‌اند

به گزارش مجله خبری نگار، برخی از ویژگی‌های ژنتیکی نادر ممکن است به جای افزایش، حساسیت به بیماری‌های نورودژنراتیو را کاهش دهند. محققان کشف کرده‌اند که جهش APOE Christchurch، که قبلاً با محافظت در برابر بیماری آلزایمر مرتبط دانسته شده بود، می‌تواند از تجمع پروتئین‌های مشخصه بیماری پارکینسون و زوال عقل اجسام لویی جلوگیری کند. این اثر تاکنون در آزمایش‌های حیوانی تأیید شده است. ایزوستیا در مورد آنچه که با این جهش در مغز اتفاق می‌افتد و اینکه چرا این کشف دانشمندان را کنجکاو کرده است، گزارش می‌دهد.

جهش APOE Christchurch یک نوع ژنتیکی نادر از ژن APOE۳ است که به نام شهر کریستچرچ، نیوزیلند، جایی که حامل آن برای اولین بار توصیف شد، نامگذاری شده است. این جهش شامل جایگزینی یک اسید آمینه در آپولیپوپروتئین E، پروتئینی است که در متابولیسم لیپید در سیستم عصبی نقش دارد. این جهش پس از کشف در زنی با استعداد ارثی به بیماری آلزایمر که عملکرد شناختی خود را به طور قابل توجهی طولانی‌تر از حد انتظار حفظ کرده بود، توجه دانشمندان را به خود جلب کرد. مطالعات بعدی خواص محافظتی احتمالی آن را در برابر تجمع پروتئین‌های غیرطبیعی در مغز نشان داد.

این جهش از تجمع دو پروتئین در مغز جلوگیری کرد

این مطالعه توسط محققان دانشگاه علوم و سلامت اورگان در ایالات متحده انجام شد. نتایج آن در مجله Cell Reports منتشر شد. دانشمندان جهش نادر کرایست‌چرچ را در ژن APOE بررسی کردند که پیش از این به دلیل نقش محافظتی بالقوه‌اش در بیماری آلزایمر توجه محققان را به خود جلب کرده بود.

در این آزمایش‌ها از موش‌های اصلاح‌شده ژنتیکی که مستعد تجمع پروتئین‌های پاتولوژیک در مغز بودند، استفاده شد. محققان جهش کرایست‌چرچ را به ژن APOE وارد کردند و حیوانات را با موش‌های بدون این صفت ژنتیکی مقایسه کردند. در نتیجه، حاملان جهش، تجمع پروتئین تاو که با تغییرات عصبی مرتبط است، و همچنین آلفا-سینوکلئین، پروتئینی که تجمع آن مشخصه بیماری پارکینسون و زوال عقل با اجسام لویی است، را کاهش دادند.

تأثیر بر آلفا-سینوکلئین به ویژه قابل توجه بود: این جهش نه تنها از تشکیل خوشه‌های آن در مغز، بلکه از گسترش تجمعات پاتولوژیک نیز جلوگیری کرد. محققان هنگام مطالعه گسترش خوشه‌های پروتئینی از بافت‌های محیطی به نخاع، اثر محافظتی مشابهی را کشف کردند.

اثر محافظتی گسترده‌تر از حد انتظار بود

علاقه به جهش کرایست‌چرچ پس از گزارش موردی از یک زن کلمبیایی که استعداد ژنتیکی ارثی برای بیماری آلزایمر داشت، اما عملکرد شناختی خود را به طور قابل توجهی طولانی‌تر از حد انتظار حفظ کرده بود، افزایش یافت. محققان متعاقباً کشف کردند که او یک جهش نادر APOE کرایست‌چرچ دارد. این جهش با مقاومت غیرمعمول در برابر ابتلا به زوال عقل، علیرغم وجود سایر عوامل خطر ژنتیکی، مرتبط بود.

آزمایش‌های بعدی روی حیوانات نشان داد که این ویژگی می‌تواند از تجمع پروتئین تاو جلوگیری کند. مطالعه جدید درک ما را از نقش احتمالی آن گسترش داد: برای اولین بار، دانشمندان اثر محافظتی این جهش را بر آلفا-سینوکلئین، یکی از پروتئین‌های کلیدی دخیل در ایجاد تغییرات پاتولوژیک در بیماری پارکینسون و زوال عقل با اجسام لویی، نشان دادند.

این جهش چه ارتباطی با عملکرد APOE دارد؟

ژن APOE مسئول تولید آپولیپوپروتئین E است، پروتئینی که در انتقال و متابولیسم لیپید در سیستم عصبی نقش دارد. انواع مختلف این ژن ممکن است اثرات متفاوتی بر احتمال ابتلا به بیماری‌های نورودژنراتیو داشته باشند. به عنوان مثال، نوع APOE۴ با افزایش خطر ابتلا به بیماری آلزایمر مرتبط است، در حالی که APOE۲ در چندین مطالعه نشان داده شده است که نقش محافظتی دارد.

جهش کرایست‌چرچ یک تغییر نادر در ژن APOE۳ است: در یک موقعیت خاص در پروتئین، یک اسید آمینه با اسید آمینه دیگری جایگزین می‌شود. محققان فرض می‌کنند که این بازآرایی بر تعامل آپولیپوپروتئین E با سایر مولکول‌ها تأثیر می‌گذارد و ممکن است فرآیند‌های لازم برای تشکیل و گسترش تجمعات پروتئینی غیرطبیعی را مختل کند.

ویوک اونی اثر این جهش را با APOE۲ مقایسه کرد و آن را "super-APOE۲ " نامید. با این حال، این مقایسه مربوط به یک مدل موش خاص است و لزوماً به این معنی نیست که این جهش محافظت بیشتری در برابر بیماری‌های عصبی در انسان ایجاد می‌کند.

محققان معتقدند که این کشف به درک بهتر مکانیسم‌هایی که ژن APOE را به تجمع پروتئین‌های پاتولوژیک در سیستم عصبی مرتبط می‌کنند، کمک می‌کند. این امر می‌تواند به طور بالقوه راه‌های جدیدی را برای مطالعه صفات ژنتیکی که می‌توانند پیشرفت فرآیند‌های عصبی را کند کنند، باز کند.

آزمایشگاه ویوک اونی قصد دارد مطالعات پیش‌بالینی را برای بررسی بیشتر خواص محافظتی این جهش ادامه دهد. به گفته این دانشمند، ممکن است چندین سال طول بکشد تا چنین رویکرد‌هایی در آزمایش‌های انسانی آزمایش شوند. این امر مستلزم تأیید نتایج در مدل‌های تجربی بیشتر و ارزیابی پیامد‌های احتمالی عملکرد تغییر یافته APOE است.

با این حال، مطالعه‌ی حاضر ثابت نمی‌کند که این جهش از بیماری پارکینسون یا زوال عقل اجسام لویی در انسان جلوگیری می‌کند. نتیجه‌گیری‌های اصلی بر اساس آزمایش‌هایی با موش‌ها است و عدم تجمع پروتئین‌های پاتولوژیک در این مدل لزوماً به معنای پیشگیری کامل از بیماری یا علائم آن نیست. در حالی که این مطالعه مکانیسم بالقوه مهمی را برای محافظت از سیستم عصبی نشان می‌دهد، زمینه را برای یک اقدام پیشگیرانه‌ی آماده فراهم نمی‌کند.