دانشمندان مکانیسمی را کشف کرده‌اند که سلول‌های تومور را از استرس محافظت می‌کند

به گزارش مجله خبری نگار، برخی از سلول‌های تومور به لطف سیستم دفاعی در برابر استرس اکسیداتیو می‌توانند از شیمی‌درمانی جان سالم به در ببرند. دانشمندان دانشگاه تگزاس A&M کشف کرده‌اند که چگونه یکی از این مکانیسم‌ها کار می‌کند و کدام آنزیم‌ها فعالیت پروتئین URM۱ را تنظیم می‌کنند. ایزوستیا در مورد چگونگی محافظت سلول‌های تومور از آسیب و اینکه چرا این امر ممکن است بر اثربخشی درمان تأثیر بگذارد، گزارش می‌دهد.

چرا سلول‌های تومور از شیمی‌درمانی جان سالم به در می‌برند؟

بسیاری از دارو‌های ضد سرطان به سلول‌ها آسیب می‌رسانند، از جمله با ایجاد استرس اکسیداتیو - وضعیتی که در آن بدن گونه‌های فعال اکسیژن اضافی تولید می‌کند. این آسیب می‌تواند برای سلول‌های تومور کشنده باشد، اما برخی از آنها قادر به فعال کردن مکانیسم‌های دفاعی خود هستند.

محققان دانشگاه تگزاس A&M یک مسیر سلولی مرتبط با پروتئین URM۱ را که به خوبی شناخته نشده است، مطالعه کرده‌اند. این مطالعه در مجله Nature Communications منتشر شده است. در حالی که قبلاً مشخص شده بود که URM۱ در پاسخ‌های استرس سلولی نقش دارد، مکانیسم فعال شدن آن در سلول‌های انسانی به خوبی شناخته نشده بود.

دانشمندان کشف کرده‌اند که دو آنزیم، NAE۱/UBA۳ و UBE۲M، مسئول اصلاح URM۱ هستند. آنها فرآیندی را آغاز می‌کنند که به URM۱ اجازه می‌دهد عملکرد سلولی خود را انجام دهد. محققان همچنین دریافتند که استرس اکسیداتیو فعالیت این مسیر را به طور قابل توجهی افزایش می‌دهد.

این مسیر سیگنالینگ صد‌ها میلیون سال است که در گونه‌های مختلف حفظ شده است، که نشان دهنده عملکرد بیولوژیکی مهم آن است. نتایج ما نشان می‌دهد که چگونه این مسیر در سلول‌های انسانی فعال می‌شود و عوامل مولکولی واسطه عملکرد آن را شناسایی می‌کند.

برای درک چگونگی عملکرد URM۱، محققان یک کاوشگر مولکولی تخصصی توسعه دادند که آنها را قادر ساخت پروتئین‌های دخیل در فعالیت آن را شناسایی کنند. این امر آنها را قادر ساخت تا نقش NAE۱/UBA۳ و UBE۲M را مشخص کنند.

NAE۱/UBA۳ به عنوان آنزیم مرحله اول و UBE۲M به عنوان آنزیم مرحله دوم عمل می‌کنند. این دو با هم، آبشاری از واکنش‌ها را واسطه‌گری می‌کنند که URM۱ را تغییر می‌دهد و آن را قادر می‌سازد در پاسخ استرس سلولی شرکت کند.

وقتی فعالیت هر یک از این آنزیم‌ها مختل می‌شد، عملکرد URM۱ به شدت کاهش می‌یافت. دانشمندان هنگام مواجهه با ترکیباتی که آنزیم‌های مربوطه را مسدود می‌کردند، به نتیجه مشابهی دست یافتند. آزمایش‌های بیشتر نشان داد که استرس اکسیداتیو خود باعث افزایش اصلاح URM۱ می‌شود. این بدان معناست که این سیستم دقیقاً در شرایطی فعال می‌شود که سلول نیاز به مقابله با آسیب دارد.

نویسندگان خاطرنشان می‌کنند که مکانیسم کشف‌شده با فرآیند‌های سلولی شناخته‌شده‌ی قبلی مرتبط است. به‌طور خاص، NAE۱/UBA۳ و UBE۲M در نوع دیگری از اصلاح پروتئین پس از ترجمه - نیدیلاسیون - نیز نقش دارند. مطالعه‌ی جدید نشان می‌دهد که همین آبشار آنزیمی در اصلاح URM۱ نیز نقش دارد.

وقتی URM۱ مسدود شود چه اتفاقی می‌افتد؟

دانشمندان در مرحله‌ی بعد، اهمیت URM۱ را برای بقای سلول تحت استرس اکسیداتیو آزمایش کردند. برای انجام این کار، آنها فعال‌سازی مسیر مربوطه را مختل کردند و سلول‌ها را با یک سیستم دفاعی با عملکرد طبیعی مقایسه کردند. مشخص شد که سلول‌های فاقد فعال‌سازی کامل URM۱، استرس اکسیداتیو را به طور قابل توجهی بدتر تحمل می‌کنند. توانایی آنها برای زنده ماندن از اثرات مخرب کاهش یافته است.

این نتیجه به یک عملکرد محافظتی برای URM۱ اشاره دارد: این پروتئین به سلول‌ها کمک می‌کند تا با شرایطی که آسیب را تجمع می‌دهند، سازگار شوند. این امر ممکن است به ویژه برای تومور‌ها مهم باشد، زیرا برخی از درمان‌ها از توانایی استرس اکسیداتیو برای آسیب رساندن به سلول‌های سرطانی سوءاستفاده می‌کنند.

این نتایج نشان می‌دهد که URM۱ به سلول‌ها کمک می‌کند تا در برابر شرایط استرس‌زا مقاومت کنند. اگر بتوانیم به طور انتخابی در این مکانیسم دفاعی در سلول‌های سرطانی اختلال ایجاد کنیم، ممکن است بتوانیم اثربخشی درمان‌هایی را که از قبل به القای استرس در تومور‌ها متکی هستند، بهبود بخشیم.

چگونه یک مکانیسم دفاعی با سرطان کبد مرتبط است

محققان به طور خاص ارتباط بین URM۱ و سرطان کبد را بررسی کردند. برای انجام این کار، آنها داده‌های مربوط به فعالیت آن را تجزیه و تحلیل کرده و با اطلاعات بیمار مقایسه کردند. آنها دریافتند که بیان بالای URM۱ با بقای کمتر در بیماران مبتلا به سرطان کبد مرتبط است.

نویسندگان معتقدند که این ممکن است نشان‌دهنده توانایی سلول‌های تومور در سازگاری بهتر با استرس اکسیداتیو و سایر شرایط آسیب‌زا باشد. کبد برای مطالعه این مکانیسم مورد توجه ویژه قرار دارد، زیرا یک اندام فعال متابولیکی است که دائماً در معرض فرآیند‌های مرتبط با تشکیل ترکیبات اکسیداتیو قرار دارد.

با این حال، ارتباط کشف‌شده ثابت نمی‌کند که فعالیت بالای URM۱ مستقیماً منجر به پیش‌آگهی بدتر می‌شود. این مطالعه یک همبستگی را نشان می‌دهد و زمینه را برای مطالعه بیشتر نقش این پروتئین در توسعه تومور فراهم می‌کند. نویسندگان همچنین تأکید می‌کنند که هنوز مشخص نیست کدام پروتئین‌ها اهداف اصلی URM۱ هستند و چگونه اصلاح آنها بر خواص سلول‌های تومور تأثیر می‌گذارد.

آیا می‌توان از آسیب‌پذیری تومور در درمان سوءاستفاده کرد؟

کشف این مکانیسم جدید ممکن است به دانشمندان کمک کند تا درک بهتری از اینکه چرا برخی از سلول‌های توموری قادر به زنده ماندن در برابر آسیبی هستند که باید منجر به مرگ آنها شود، داشته باشند. اگر URM۱ واقعاً محافظت در برابر استرس اکسیداتیو را فراهم کند، مختل کردن این مسیر می‌تواند به طور بالقوه حساسیت تومور را به درمان‌های مناسب افزایش دهد.

با این حال، این هنوز یک درمان آماده نیست. محققان فقط آنزیم‌های کلیدی دخیل در فعال‌سازی URM۱ را شناسایی کرده و نقش محافظتی این مکانیسم را در آزمایش‌های سلولی نشان داده‌اند.

علاوه بر این، مسدود کردن این مسیر می‌تواند نه تنها سلول‌های تومور، بلکه سلول‌های سالم را نیز تحت تأثیر قرار دهد. خود URM۱ صد‌ها میلیون سال است که در موجودات مختلف حفظ شده است، که نشان دهنده عملکرد بیولوژیکی مهم آن است.

ما هنوز چیز‌های زیادی برای یادگیری در مورد اینکه کدام پروتئین‌ها توسط URM۱ کنترل می‌شوند و چگونه این امر بر بیماری تأثیر می‌گذارد، داریم.

لیو گفت، شناسایی آنزیم‌هایی که این مسیر را کنترل می‌کنند، مبنایی برای مطالعه بیشتر نقش آن نه تنها در سرطان، بلکه در سایر بیماری‌های مرتبط با استرس سلولی نیز در اختیار محققان قرار می‌دهد.