دانشمندان توضیح می‌دهند که چرا سرطان پانکراس در برابر درمان مقاوم است

به گزارش مجله خبری نگار، سلول‌های آدنوکارسینوم مجرای پانکراس می‌توانند با پیشرفت بیماری تغییر کنند و خوشه‌هایی با ویژگی‌های متمایز را در یک تومور واحد تشکیل دهند. این ناهمگونی به توضیح مقاومت سرطان در برابر درمان و توانایی آن در گسترش کمک می‌کند. اینها نتایجی است که محققان دانشگاه کالیفرنیا، سن دیگو و دانشگاه نیویورک، که فعالیت ژن را در تقریباً نیم میلیون سلول منفرد مطالعه کرده‌اند، به آن دست یافته‌اند. ایزوستیا بررسی می‌کند که چرا سلول‌های درون یک تومور واحد به درمان پاسخ متفاوتی می‌دهند، نقش ژن MYC چیست و چگونه داده‌های جدید می‌توانند به جستجوی درمان کمک کنند.

یک تومور - گروه‌های مختلف سلولی

آدنوکارسینوم مجرای پانکراس یا PDAC یکی از تهاجمی‌ترین سرطان‌ها است. طبق گزارش دانشگاه، بیش از ۸۵ درصد از بیماران مبتلا به این نوع سرطان ظرف پنج سال پس از تشخیص جان خود را از دست می‌دهند.

یکی از چالش‌های درمان، ناهمگونی تومور است. تومور شامل کلون‌هایی است - گروه‌هایی از سلول‌های سرطانی با ویژگی‌های ژنتیکی مشابه. با این حال، خواص کلون‌های مختلف می‌تواند به طور قابل توجهی متفاوت باشد: برخی در برابر درمان مقاوم می‌شوند، در حالی که برخی دیگر توانایی گسترش سریع‌تر را پیدا می‌کنند.

دایان سیمئونه، مدیر مرکز سرطان مورز در دانشگاه کالیفرنیا، سن دیگو، و یکی از نویسندگان این مطالعه، گفت: «کار ما نشان می‌دهد که در یک تومور واحد، کلون‌های مختلف به صورت موازی تکامل می‌یابند، ویژگی‌های متفاوتی کسب می‌کنند و به طور متفاوتی با محیط ایمنی و استرومایی تعامل می‌کنند.»

محیط استرومایی به بافت‌ها و سلول‌های پشتیبان اطراف تومور اشاره دارد. این سلول‌ها به همراه سلول‌های ایمنی، ریزمحیط آن را تشکیل می‌دهند. محققان علاقه‌مند بودند که بدانند چگونه تفاوت‌های بین کلون‌ها نه تنها به رفتار خود سرطان، بلکه به تعاملات آن با این محیط نیز مربوط می‌شود.

به گفته سیمئونه، این ناهمگونی یکی از دلایل دشواری درمان این بیماری است. حتی در یک تومور واحد، چندین گروه از سلول‌ها می‌توانند به طور همزمان توسعه یابند که هر کدام پتانسیل متفاوتی برای بقا و رشد بیشتر دارند.

آنچه تجزیه و تحلیل تقریباً نیم میلیون سلول نشان داد

دانشمندان فعالیت ژن را در ۴۴۳،۴۵۱ سلول منفرد از ۶۲ نمونه تومور که از ده‌ها بیمار به دست آمده بود، بررسی کردند. این رویکرد به آنها اجازه داد تا تفاوت‌هایی را شناسایی کنند که تشخیص آنها هنگام تجزیه و تحلیل تعداد زیادی سلول با هم دشوارتر است.

با مطالعه‌ی کل یک نمونه، محققان تصویری کلی از فعالیت ژن به دست می‌آورند. با این حال، این ممکن است گروه‌های سلولی متمایز با ویژگی‌های کاملاً متفاوت را پنهان کند. تجزیه و تحلیل تک سلولی به جداسازی این گروه‌ها و مقایسه‌ی خواص آنها کمک می‌کند.

گزارش دانشگاه نیویورک روشن کرد که نمونه‌هایی از شش بیمار قبل و بعد از شیمی‌درمانی گرفته شده است. این امر به آنها امکان مقایسه ترکیب تومور در مراحل مختلف درمان را داد. همچنین بیان شد که بین دو تا ۱۱ کلون در تومور‌های منفرد شناسایی شده است. در نتیجه، محققان تفاوت‌های قابل توجهی بین جمعیت‌های سلولی کشف کردند. نتیجه‌گیری آنها این است که تغییرات در ویژگی‌های ژنتیکی تومور با تکامل تومور، مقاومت دارویی و متاستاز مرتبط است.

با این حال، نزدیک به نیم میلیون سلول مورد مطالعه نباید با تعداد بیماران اشتباه گرفته شود. حجم زیادی از داده‌های سلولی امکان توصیف دقیقی از ناهمگونی تومور را فراهم می‌کند، اما به خودی خود، اثربخشی هیچ درمانی را اثبات نمی‌کند.

چگونه سرطان تهاجمی‌تر می‌شود

در مطالعات آدنوکارسینوم مجرایی، معمولاً دو زیرگروه مولکولی اصلی از هم متمایز می‌شوند: کلاسیک و پایه. کلاسیک کمتر تهاجمی در نظر گرفته می‌شود، در حالی که پایه تهاجمی‌تر است. مطالعه جدید، در میان سایر موارد، بررسی می‌کند که چگونه سلول‌ها می‌توانند بین این حالت‌ها گذار کنند.

تجزیه و تحلیل نشان داد که تغییرات ژنتیکی درون تومور به سلول‌های آن اجازه می‌دهد تا خواص خود را تغییر دهند. بنابراین، تقسیم تومور به دو زیرگروه همیشه پیچیدگی کامل بیماری را نشان نمی‌دهد: یک تومور واحد ممکن است شامل گروه‌های سلولی مختلفی باشد که به رشد خود ادامه می‌دهند.

این برای درک مقاومت به درمان بسیار مهم است. اگر کلون‌های مختلف خواص متفاوتی داشته باشند، تأثیر درمان بر یک گروه از سلول‌ها لزوماً منعکس‌کننده پاسخ کل تومور نیست. به همین دلیل است که نویسندگان تکامل آن را بخش مهمی از جست‌و‌جو برای رویکرد‌های درمانی جدید می‌دانند.

چرا ژن MYC توجه را به خود جلب کرد؟

یکی از یافته‌های کلیدی، شناسایی افزایش فعالیت MYC در جمعیت‌های سلولی تومور پایه‌ای تهاجمی بود. این ژن از قبل به عنوان عاملی در توسعه سرطان پانکراس شناخته شده است.

در آزمایش‌های اضافی، دانشمندان فعالیت MYC را مسدود کردند. این امر باعث شد سلول‌ها ویژگی‌های حالت کلاسیک کمتر تهاجمی را به دست آورند. همزمان، محققان افزایش حضور سلول‌های ایمنی را مشاهده کردند که می‌تواند تومور را به طور بالقوه در برابر پاسخ ایمنی آسیب‌پذیرتر کند.

بنابراین، MYC به دو دلیل توجه را به خود جلب کرد: فعالیت آن با خواص تهاجمی سلول‌های سرطانی مرتبط است و سرکوب آن با تغییراتی در وضعیت و محیط ایمنی آنها همراه بود.

چگونگی تعامل تومور‌ها با سیستم ایمنی بدن

یکی دیگر از حوزه‌های تحقیقاتی شامل مکانیسم‌هایی است که به تومور‌ها کمک می‌کند تا از پاسخ ایمنی فرار کنند. گزارش دانشگاه، مولکول‌های TIGIT و PD-۱ را که در تنظیم فعالیت سیستم ایمنی نقش دارند، برجسته کرده است.

نویسندگان تفاوت‌های موجود در این مکانیسم‌ها را به ویژگی‌های کلون تومور نسبت می‌دهند. آنها اظهار می‌کنند که این ویژگی‌ها ممکن است تا حدی توضیح دهند که چرا ایمونوتراپی هدفمند PD-۱ به ندرت در آدنوکارسینوم مجرای پانکراس مؤثر است.

این یافته باید به عنوان یک توضیح احتمالی در نظر گرفته شود که نیاز به آزمایش‌های بیشتر دارد. این یافته یک علت واحد برای پاسخ ضعیف به ایمونوتراپی را اثبات نمی‌کند یا ثابت نمی‌کند که هدف قرار دادن TIGIT برای همه بیماران مؤثر خواهد بود. نتیجه کلی‌تر این مطالعه این است که کلون‌های مختلف به طور متفاوتی با محیط ایمنی تعامل دارند. بنابراین، هنگام مطالعه بیماری، مهم است که نه تنها ویژگی‌های سلول‌های سرطانی، بلکه فرآیند‌های رخ داده در اطراف آنها را نیز در نظر بگیریم.

این کشف چه معنایی برای جستجوی درمان دارد؟

این مطالعه نگاه دقیق‌تری به آدنوکارسینوم مجرایی ارائه می‌دهد: توسعه آن با تغییرات در گروه‌های سلولی منفرد، گذار بین حالت‌های مولکولی و تعامل با ریزمحیط مرتبط است.

این رویکرد می‌تواند به شناسایی دقیق‌تر اهداف درمانی بالقوه کمک کند. با این حال، توسعه‌دهندگان درمان باید در نظر داشته باشند که گروه‌های سلولی مختلف در یک تومور واحد می‌توانند در جهات مختلف رشد کنند.

سیمئونه خاطرنشان کرد: «وقتی کلون‌های مختلف درون یک تومور واحد در جهات مختلف تکامل می‌یابند، تومور فرصت‌های متعددی برای فرار از درمان دارد. درک این تکامل، کلید توسعه درمان‌هایی است که می‌توانند از پیشرفت بیماری پیشی بگیرند.»

این مطالعه جدید یک برنامه درمانی قطعی ارائه نمی‌دهد. اهمیت آن در شناسایی مکانیسم‌هایی است که می‌توانند در مطالعات بیشتر آزمایش شوند. به طور خاص، نتایج تجربی زمینه را برای بررسی بیشتر اثرات بر فرآیند‌های ایمنی مرتبط با MYC و TIGIT فراهم می‌کند.

برای بیماران، گام بعدی تعیین‌کننده خواهد بود: تأیید اینکه هدف قرار دادن این مکانیسم‌ها به کنترل بیماری و بهبود نتایج درمان کمک می‌کند. دانشمندان اکنون تصویر دقیق‌تری از چگونگی تغییر تومور و اینکه چرا تنوع سلولی آن درمان را پیچیده می‌کند، به دست آورده‌اند.