دانشمندان مکانیسم ناشناخته‌ای از بقای سلول‌ها را کشف کرده‌اند

به گزارش مجله خبری نگار، سلول‌های پستانداران حتی پس از غیرفعال شدن دو سیستم کلیدی که قبلاً ضروری تلقی می‌شدند، قادر به تولید اسید آمینه ضروری سیستئین هستند. دانشمندان کشف کرده‌اند که در این شرایط، سلول‌ها نه پیوند دی‌سولفیدی در مولکول سیستین، بلکه پیوند کربن-گوگرد مجاور را می‌شکنند. ایزوستیا در مورد چگونگی عملکرد این مسیر کشف‌شده و اینکه چرا ممکن است در آینده برای غیرفعال کردن آن در سلول‌های سرطانی تلاش کنند، گزارش می‌دهد.

مولکولی که بدون آن سلول نمی‌تواند زنده بماند

سیستئین یک اسید آمینه حاوی گوگرد است که تقریباً برای تمام سلول‌های بدن ضروری است. این اسید آمینه در ایجاد پروتئین‌ها استفاده می‌شود، در محافظت در برابر آسیب اکسیداتیو نقش دارد و به عنوان پیش‌ساز سنتز سایر ترکیبات مهم عمل می‌کند.

سیستئین به ویژه برای تولید گلوتاتیون، یکی از آنتی‌اکسیدان‌های اصلی درون سلولی، مهم است. این ماده به خنثی‌سازی گونه‌های فعال اکسیژن و سایر مولکول‌های شیمیایی تهاجمی که می‌توانند به پروتئین‌ها، لیپید‌ها و DNA آسیب برسانند، کمک می‌کند.

سیستئین همچنین در تشکیل پیوند‌های دی‌سولفیدی نقش دارد. این پیوند‌ها بین اتم‌های گوگرد در پروتئین‌ها تشکیل می‌شوند و به مولکول‌ها کمک می‌کنند تا ساختار سه‌بعدی مناسب خود را حفظ کنند. بدون این پیوندها، بسیاری از پروتئین‌ها ناپایدار می‌شوند و نمی‌توانند عملکرد خود را انجام دهند.

علاوه بر این، سیستئین برای سنتز کوآنزیم A و سایر مولکول‌های حاوی گوگرد که در متابولیسم نقش دارند، ضروری است.

ادوارد اشمیت، استاد ژنتیک و زیست‌شناسی تکوینی در دانشگاه ایالتی مونتانا و نویسنده‌ی اصلی این مقاله، می‌گوید: «تمام سلول‌ها برای زنده ماندن به منبع ثابتی از اسید آمینه سیستئین نیاز دارند.»

چرا سیستئین باید آزاد شود؟

در محیط خارج سلولی، سیستئین آزاد به راحتی اکسید می‌شود. دو مولکول آن توسط یک پیوند دی‌سولفیدی به هم متصل می‌شوند تا سیستین تشکیل دهند. سلول‌ها می‌توانند سیستین را از محیط جذب کنند، اما قبل از اینکه بتوانند مورد استفاده قرار گیرند، باید دوباره به سیستئین تبدیل شوند. برای انجام این کار، پیوند دی‌سولفیدی بین دو بخش مولکول بازسازی می‌شود و مولکول‌های اسید آمینه موجود در سلول را آزاد می‌کند.

سیستم‌های مرتبط با تیوردوکسین ردوکتاز و گلوتاتیون ردوکتاز نقش کلیدی در این فرآیند دارند. این آنزیم‌ها از انرژی احیاکننده NADPH استفاده کرده و به تبدیل دی‌سولفید‌ها به ترکیباتی با گروه‌های تیول کمک می‌کنند. این سیستم‌ها نه تنها برای تولید سیستئین مورد نیاز هستند، بلکه در ایجاد اجزای DNA، خنثی‌سازی اکسیدان‌ها و ترمیم مولکول‌های آسیب‌دیده نیز نقش دارند.

باکتری‌ها و مخمر‌هایی که فاقد هر دو سیستم تیوردوکسین ردوکتاز و گلوتاتیون ردوکتاز باشند، زنده نمی‌مانند. بنابراین، محققان مدت‌ها معتقد بودند که فقدان هر دو سیستم برای سلول‌های حیوانی نیز کشنده خواهد بود. با این حال، آزمایش‌ها روی موش‌ها نشان داده است که همیشه اینطور نیست.

محققان اولین نشانه‌های این مکانیسم ناشناخته را در سال ۲۰۱۴ کشف کردند. تیم اشمیت با موش‌های اصلاح ژنتیکی شده که سیستم‌های کلیدی دی‌سولفید ردوکتاز در سلول‌های کبدی آنها غیرفعال شده بود، کار کردند. دانشمندان انتظار داشتند که سلول‌ها قادر به دریافت سیستئین کافی نباشند و بمیرند. با این حال، کبد حیوانات به انجام عملکرد‌های حیاتی خود ادامه داد و موش‌ها زنده ماندند.

اشمیت خاطرنشان کرد: «این اتفاق نباید می‌افتاد. تا آن زمان، هیچ موجود زنده یا نوع سلولی شناخته نشده بود که بتواند بدون یک سیستم دی‌سولفید ردوکتاز فعال زندگی کند.»

این محقق پیش از این گونه‌های جداگانه‌ای از موش‌ها را ایجاد کرده بود که کبد آنها فاقد یکی از دو سیستم اصلی ردوکتاز بود. پاسخ‌های فیزیولوژیکی این حیوانات او را به این نتیجه رساند که تصور رایج مبنی بر اینکه حداقل یکی از آنها کاملاً ضروری است، ممکن است ناقص باشد.

پس از غیرفعال کردن همزمان هر دو سیستم، مشخص شد که سلول‌های کبدی منبع دیگری از سیستئین پیدا کرده‌اند. با این حال، اساس شیمیایی این مکانیسم تنها چند سال بعد مشخص شد.

در مجموع، کار بر روی این کشف تقریباً نه سال طول کشید. این تحقیق در چندین مرحله انجام شد و شامل آزمایش‌هایی بر روی موش‌های اصلاح ژنتیکی شده، تجزیه و تحلیل متابولیت‌ها و مطالعات واکنش‌های شیمیایی با ترکیبات گوگرد بود.

هفت سال دنبال راه حل گشتند

برای رمزگشایی این مکانیسم، تیمی از دانشگاه ایالتی مونتانا با محققانی از موسسه ملی سرطان مجارستان در بوداپست، به رهبری پیتر ناگی، همکاری کردند. متخصصان از روش‌های تحلیلی برای ردیابی منشأ سیستئین در سلول‌های کبدی و شناسایی واسطه‌های واکنش استفاده کردند.

بخشی از این اسید آمینه از طریق مسیر ترانس سولفوراسیون از سرین تشکیل شده است. این مکانیسم قبلاً شناخته شده بود، اما نمی‌توانست نسبت غالب سیستئین را در سلول‌های فاقد هر دو سیستم ردوکتاز توضیح دهد.

محققان دریافتند که بیشتر این اسید آمینه از طریق یک توالی واکنش ناشناخته قبلی از سیستین مشتق شده است. سیستم مرسوم بر روی پیوند دی سولفیدی بین دو اتم گوگرد عمل می‌کند. مسیر جدید از یک استراتژی متفاوت استفاده می‌کند: سلول پیوند کربن-گوگرد مجاور را در مولکول سیستین می‌شکند.

واکنش وابسته به فسفات پیریدوکسال، سیستئین پرسولفید تولید می‌کند. این ترکیب ناپایدار سپس بدون نیاز به آنزیم اضافی تجزیه می‌شود و سیستئین را برای استفاده سلول آزاد می‌کند.

بنابراین، سلول‌ها سیستم مسدود شده را دور می‌زنند. به جای بازیابی پیوند مرکزی بین اتم‌های گوگرد، مولکول را در جای دیگری می‌شکنند و اسید آمینه لازم را از طریق یک ترکیب واسطه به دست می‌آورند.

مسیر اصلی بسته بود، اما مسیر پشتیبان فعال بود

مکانیسم کشف‌شده را نمی‌توان جایگزین کاملی برای تمام عملکرد‌های تیوردوکسین ردوکتاز و گلوتاتیون ردوکتاز در نظر گرفت. این سیستم‌های آنزیمی در واکنش‌های متعددی دخیل هستند و مسیر جدید در درجه اول کمبود سیستئین را جبران می‌کند. با این وجود، قدرت آن برای حفظ زیست‌پذیری سلول‌های کبدی در شرایطی که قبلاً با بقای آنها ناسازگار تلقی می‌شد، کافی بود.

محققان کشف کردند که فعالیت مسیر پشتیبان به غلظت متابولیت‌های حاوی گوگرد بستگی دارد. این مسیر می‌تواند با تجمع طولانی مدت سیستین درون سلولی، زمانی که مکانیسم‌های بازیافت طبیعی از کار می‌افتند یا مسدود می‌شوند، فعال شود. نویسندگان پیشنهاد می‌کنند که این پاسخ محدود به سلول‌های کبدی نیست. تحت شرایط خاص، احتمالاً توسط بسیاری از انواع سلول‌های پستانداران نیز درگیر می‌شود.

این همان چیزی است که حیوانات را از باکتری‌ها و مخمر‌ها متمایز می‌کند، که برای آنها از دست دادن همزمان دو سیستم ردوکتاز اولیه کشنده است. به گفته محققان، این بای‌پس ممکن است در اوایل تکامل موجودات چند سلولی پدیدار شده باشد.

محافظت در برابر سموم طبیعی

یک فرضیه، ظهور این مکانیسم پشتیبان را به نیاز به مقاومت در برابر سموم الکتروفیلی مرتبط می‌داند. الکتروفیل‌ها با نواحی غنی از الکترون مولکول‌های سلولی، از جمله گروه‌های تیول، واکنش می‌دهند. آنها می‌توانند به پروتئین‌ها آسیب رسانده و سیستم‌های آنتی‌اکسیدانی را تضعیف کنند.

چنین موادی در محیط یافت می‌شوند و می‌توانند توسط گیاهان، میکروارگانیسم‌ها و حیوانات به عنوان وسیله‌ای برای دفاع یا حمله شیمیایی تولید شوند. موجودات چند سلولی اولیه ممکن است از طریق غذا یا تعامل با رقبا با آنها مواجه شده باشند.

اگر سم به طور موقت سیستم‌های ترمیم ضروری را غیرفعال می‌کرد، توانایی به دست آوردن سیستئین از طریق روش‌های دیگر به سلول‌ها زمان بیشتری برای زنده ماندن و بهبودی می‌داد.

اشمیت پیشنهاد داد: «توانایی سلول‌های ما برای زنده ماندن حداقل در برخی از مواقع بدون دی‌سولفید ردوکتازها، احتمالاً در اجداد چند سلولی اولیه به عنوان دفاعی در برابر سموم الکتروفیلی ایجاد شده است.»

نویسندگان این نظریه را به عنوان یک توضیح تکاملی می‌بینند، نه به عنوان اثبات قطعی منشأ این مکانیسم. برای تأیید آن، مطالعات تطبیقی ​​در گروه‌های مختلف حیوانات مورد نیاز است.

چگونه دفاع سلولی به تومور‌ها کمک می‌کند؟

مکانیسمی که برای بافت سالم مفید است، از لحاظ تئوری می‌تواند برای سلول‌های بدخیم نیز مفید باشد. تومور‌ها اغلب در شرایط کمبود اکسیژن و مواد مغذی وجود دارند. آنها استرس اکسیداتیو را تجربه می‌کنند، به سرعت اسید‌های آمینه را تخلیه می‌کنند و برای ادامه تقسیم، مجبور به بازسازی متابولیسم خود می‌شوند.

بسیاری از درمان‌های ضد سرطان، استرس سلولی را بیشتر افزایش می‌دهند. پرتودرمانی با استفاده از گونه‌های فعال اکسیژن به مولکول‌ها آسیب می‌رساند و برخی دارو‌ها متابولیسم، عملکرد DNA یا سیستم‌های آنتی‌اکسیدانی را مختل می‌کنند.

در این شرایط، سیستئین به یک منبع مهم تبدیل می‌شود. این ماده برای تولید گلوتاتیون ضروری است که به سلول‌ها در خنثی کردن اکسیدان‌ها کمک می‌کند. همچنین، میزان سیستئین بر حساسیت به فروپتوز، نوعی مرگ سلولی مرتبط با آهن و تجمع لیپید‌های آسیب‌دیده، تأثیر می‌گذارد.

اگر یک سلول سرطانی بتواند یک مسیر پشتیبان برای تولید سیستئین فعال کند، می‌تواند اثرات داروها، پرتودرمانی یا سیستم ایمنی را برای مدت طولانی‌تری تحمل کند. در این حالت، غیرفعال کردن مکانیسم بای‌پس می‌تواند تومور را به طور بالقوه آسیب‌پذیرتر کند.

اشمیت گفت: «همان مسیری که سلول‌های ما را از اکسیدان‌ها و سموم محافظت می‌کند، احتمالاً سلول‌های سرطانی را از درمان محافظت می‌کند.»

به گفته وی، آگاهی از وجود این مکانیسم ممکن است در آینده امکان مسدود کردن اختصاصی آن در تومور را فراهم کند و از این طریق اثر درمان را افزایش دهد.

کشف چه چیزی را تغییر می‌دهد؟

نتایج نشان می‌دهد که سلول‌های پستانداران سیستم انعطاف‌پذیرتری برای متابولیزه کردن ترکیبات حاوی گوگرد نسبت به آنچه قبلاً تصور می‌شد، دارند. غیرفعال کردن دو سیستم اصلی ردوکتاز لزوماً آنها را بدون سیستئین رها نمی‌کند. در عوض، سلول‌ها می‌توانند نحوه تجزیه سیستئین را تغییر دهند: با شکستن پیوند کربن-گوگرد، تولید یک ترکیب پرسولفید و سپس آزاد کردن اسید آمینه ضروری.

این کشف توضیح می‌دهد که چرا کبد موش‌های اصلاح‌شده ژنتیکی در شرایطی که برای باکتری‌ها و مخمر‌ها کشنده بود، زنده ماند. همچنین نشان می‌دهد که محروم کردن سلول‌ها از یک منبع حیاتی چقدر دشوار است: وقتی مسیر اصلی آنها مسدود می‌شود، آنها قادر به فعال کردن یک مکانیسم پشتیبان ناشناخته هستند.

برای انکولوژی، این هم یک چالش و هم یک فرصت است. اگر سلول‌های تومور از این مسیر برای مقاومت در برابر درمان استفاده کنند، غیرفعال کردن آن می‌تواند حساسیت آنها را به درمان افزایش دهد. با این حال، دانشمندان ابتدا باید فعالیت این مکانیسم را در تومور‌های خاص تأیید کنند و راهی برای سرکوب آن بدون آسیب قابل توجه به بافت سالم پیدا کنند.