دانشمندان روش جدیدی برای جایگزینی کربن با نیتروژن در مولکول‌ها ارائه داده‌اند

به گزارش مجله خبری نگار، محققان به رهبری مارک لوین، شیمیدان دانشگاه شیکاگو، روشی برای جایگزینی یک اتم کربن با یک اتم نیتروژن در مولکول‌های آلی پیچیده ابداع کرده‌اند. این واکنش در شرایط نسبتاً ملایم رخ می‌دهد و ترکیبات جدیدی را تولید می‌کند که برای توسعه دارو مورد توجه هستند. یکی از آنالوگ‌های وینپوستین توسعه‌یافته، حلالیت بهبود یافته و چندین ویژگی دیگر را در آزمایش‌های آزمایشگاهی نشان داد. ایزوستیا در مورد اینکه چرا شیمیدانان اتم‌های منفرد را در مولکول‌ها جایگزین می‌کنند، چگونه نور آبی این واکنش را تسهیل می‌کند و این فناوری جدید چه چیزی می‌تواند به صنعت داروسازی ارائه دهد، گزارش می‌دهد.

چرا یک اتم می‌تواند مهم باشد؟

جستجوی داروی جدید همیشه با خلق یک مولکول کاملاً ناآشنا آغاز نمی‌شود. گاهی اوقات محققان ترکیبی با فعالیت بیولوژیکی شناخته شده را انتخاب کرده و ساختار آن را تغییر می‌دهند تا ببینند آیا می‌توان خواص خاصی را بهبود بخشید یا خیر.

یکی از این تکنیک‌ها، جایگزینی یک اتم کربن با یک اتم نیتروژن است. حتی یک تغییر جزئی در چارچوب مولکولی می‌تواند بر خواص یک ماده تأثیر بگذارد. بنابراین، شیمیدانان آنالوگ‌های مختلفی از ترکیب اصلی را به دست می‌آورند و آنها را با هم مقایسه می‌کنند.

در یک مطالعه جدید، این رویکرد، از جمله موارد دیگر، روی وینپوستین آزمایش شد. برای یکی از مشتقات آن، جایگزینی اتم با بهبود حلالیت و خواص متابولیکی و همچنین کاهش تأثیر بر پروتئینی که برای عملکرد قلب مهم است، همراه بود. با این حال، نمی‌توان از قبل نتیجه مفید را تضمین کرد. جایگزینی اتم یک ابزار جست‌و‌جو است که امکان ایجاد یک مولکول جدید برای آزمایش را فراهم می‌کند. سپس خواص آن باید جداگانه اندازه‌گیری شود.

ویرایش ستون فقرات مولکولی چیست؟

روش‌هایی که دانشمندان از طریق آنها ترکیب اتمی اسکلت یک مولکول را تغییر می‌دهند، ویرایش اسکلتی نامیده می‌شوند. در این مورد، هدف جایگزینی کربن با نیتروژن در حلقه آروماتیک یک ترکیب پیچیده بود.

چنین تبدیل‌هایی از قبل برای شیمی‌دانان شناخته شده هستند، اما رویکرد‌های قبلی محدودیت‌هایی دارند. برخی به عوامل اکسیدکننده قوی نیاز دارند، در حالی که برخی دیگر فقط برای ساختار‌های مولکولی خاصی مناسب هستند. این امر کاربرد آنها را در مواد پیچیده‌ای که به شرایط واکنش حساس هستند، پیچیده می‌کند.

نویسندگان این مطالعه جدید به دنبال گسترش طیف ترکیبات قابل دسترس بودند. این روش امکان جایگزینی بخش بنزن را در تعدادی از سیستم‌های آروماتیک دو حلقه‌ای، از جمله ایندول‌ها، بنزوفوران‌ها و بنزوتیوفن، فراهم می‌کند. شرایط ملایم، کار با ترکیبات طبیعی پیچیده را ممکن ساخت. این برای شیمی دارویی ضروری است: یک واکنش موفقیت‌آمیز روی یک مولکول مدل ساده لزوماً به این معنی نیست که همان رویکرد روی ماده‌ای با ساختار پیچیده‌تر نیز کار خواهد کرد.

واکنش نور آبی چگونه کار می‌کند؟

برای انجام این تبدیل، محققان از مولکول‌های از پیش آماده‌شده با یک گروه آزید - قطعه‌ای حاوی سه اتم نیتروژن - استفاده کردند. سپس آنها را در حضور اکسیژن و معرف تترامتیل تیواوره در معرض نور آبی قرار دادند.

تابش باعث تشکیل یک واسطه واکنش‌پذیر، نیترن، می‌شود. سپس یک سری تبدیلات رخ می‌دهد که طی آن حلقه اصلی باز می‌شود. عملیات شیمیایی بعدی به حلقه اجازه می‌دهد تا دوباره بسته شود. در ساختار حاصل، نیتروژن به جای یکی از اتم‌های کربن ظاهر می‌شود.

بنابراین، این روش شامل آماده‌سازی ترکیب اولیه، مرحله فتوشیمیایی و پردازش نهایی است. این روش صرفاً شامل پرتودهی داروی نهایی نمی‌شود: برای تولید یک آنالوگ جدید، توالی خاصی از واکنش‌های شیمیایی مورد نیاز است.

چگونه یک مانع به یک مکانیسم کارآمد تبدیل شد

ویژگی کلیدی این رویکرد مربوط به حالت نیترن است. واکنش‌های قبلی مستلزم آن بودند که این ذره واسطه در حالت تکی باشد. با این حال، می‌تواند به حالت متفاوت سه‌تایی منتقل شود که در آن بازآرایی مورد نیاز رخ نمی‌دهد.

حالت‌های تک‌تایی و سه‌تایی در ساختار سیستم الکترونی ذره متفاوت هستند. این موضوع پیامد‌های عملی برای شیمی‌دانان دارد: حالت تعیین می‌کند که ذره می‌تواند چه واکنش‌هایی را انجام دهد. تیم لوین پیشنهاد استفاده از نیترن سه‌تایی را در یک مسیر تبدیل متفاوت ارائه داد. آنچه در فرآیند قبلی تداخل ایجاد می‌کرد، بخشی از مکانیسم جدید شد.

نویسندگان این مطالعه توضیح دادند: «با بهره‌برداری از این حالت اسپینی که معمولاً تداخل ایجاد می‌کند، به جای اجتناب از آن، به واکنشی با پتانسیل کاربردی بسیار گسترده‌تر دست می‌یابیم.»

این رویکرد امکان جایگزینی کربن با نیتروژن را در ترکیبات پیچیده‌ای که روش‌های قبلی کاربرد محدودی برای آنها داشتند، فراهم کرد. با این حال، این رویکرد در مورد گسترش قابلیت‌های واکنش است، نه در مورد ویرایش هیچ مولکول آلی.

آزمایش‌های انجام شده با وینپوستین چه چیزی را نشان داد؟

محققان این روش را روی ده‌ها ترکیب از چندین گروه از مولکول‌های حلقه‌ای آزمایش کردند. نمونه‌هایی از آن شامل داروی ضد آریتمی دروندارون و همچنین مواد فعال دارویی وینپوستین، یوهیمبین و کاتارانتین است.

این آزمایش‌ها نشان داد که این واکنش می‌تواند با ساختار‌های پیچیده نیز کار کند. مقایسه خواص یکی از آنالوگ‌های جدید وینپوستین با ماده اصلی، مورد توجه ویژه قرار گرفت. در آزمایش‌های اولیه آزمایشگاهی، این مشتق، حلالیت بیشتری نشان داد و خواص متابولیکی بهبود یافته‌ای را نشان داد. علاوه بر این، اثر ضعیف‌تری بر یکی از پروتئین‌های مهم برای عملکرد قلب داشت.

این مشاهده اخیر به طور بالقوه برای ارزیابی خطر اختلالات ریتم قلب قابل توجه است. با این حال، تأثیر کمتر بر روی یک پروتئین خاص در آزمایش آزمایشگاهی ثابت نمی‌کند که ترکیب جدید برای انسان ایمن‌تر است. برای رسیدن به چنین نتیجه‌ای، اثرات آن در بدن باید مورد مطالعه قرار گیرد.

گزارش اصلی همچنین شواهدی مبنی بر برتری آنالوگ حاصل در درمان هیچ بیماری خاصی ارائه نمی‌دهد. در حال حاضر، این گزارش تغییراتی را در برخی از خواص مولکول نشان می‌دهد که برای آزمایش‌های بیشتر مورد توجه هستند.

این روش چه چیزی می‌تواند به توسعه‌دهندگان دارو ارائه دهد؟

ارزش عملی این کار در توانایی به دست آوردن و کشف انواع جدیدی از ترکیبات پیچیده نهفته است. هرچه ساختار‌های مناسب‌تری در دسترس شیمیدانان باشد، انتخاب مولکول‌ها برای مقایسه‌های بعدی گسترده‌تر خواهد بود.

سنتز آزمایشگاهی موفق و تولید صنعتی، چالش‌های مختلفی را برطرف می‌کنند. کاربرد این روش در تولید تجاری دارو هنوز اثبات نشده است. امکان‌سنجی مقیاس‌بندی واکنش و خواص ترکیبات حاصل باید جداگانه ارزیابی شود.

نویسندگان گفتند: «ما انتظار داریم که این افزودنی به جعبه ابزار جایگزینی کربن با نیتروژن، کاربرد‌های امیدوارکننده‌ای در شیمی دارویی پیدا کند.»

این روش جدید به محققان راه دیگری برای اصلاح چارچوب مولکولی می‌دهد. نتایج مربوط به مشتق وینپوستین نشان می‌دهد که چرا چنین اصلاحاتی ارزش بررسی دارند: جایگزینی یک اتم می‌تواند چندین ویژگی آزمایشگاهی را بهبود بخشد. اینکه آیا این مزایا مبنایی برای یک داروی جدید خواهد بود یا خیر، هنوز در آزمایش‌های بیشتر مشخص نیست.